Zibotentan (ZD4054)

Katalog-Nr.S1456 Charge:S145601

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Technische Daten

Formel

C19H16N6O4S
Molekulargewicht 424.43 CAS-Nr. 186497-07-4
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 24 mg/mL (56.54 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 0.150mg/ml (0.35mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 3 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Zibotentan (ZD4054) ist ein spezifischer Endothelin (ET)A-Antagonist mit einer IC50 von 21 nM und zeigt keine Aktivität an ETB. Diese Verbindung befindet sich in Phase 3.
Ziele
ET-A
21 nM
In vitro Da Zibotentan (ZD4054) spezifisch ETA-vermittelte antiapoptotische Effekte, aber nicht ETB-vermittelte proapoptotische Effekte in menschlichen und Ratten-Glatte-Muskelzellen hemmt, bindet diese Verbindung mit hoher Affinität an den Endothelin Receptor (ETA) mit einem Ki von 13 nM und hat keine Affinität zum endothelin B receptor (ETB) mit einer IC50 von >10 μM. Die Behandlung mit 1 μM hemmt die ET-1-induzierte mitogene Aktivität in den Ovarialkarzinom-Zelllinien HEY und OVCA 433, die ET-1 sezernieren und ETA- und ETB-mRNA exprimieren. Es hemmt auch die ET-1-induzierte EGFR-Transaktivierung in HEY- und OVCA 433-Zellen. Darüber hinaus kehrt es die ET-1-vermittelte epithelial-mesenchymale Transition (EMT) um, indem es die E-Cadherin-Expression und Promotoraktivität verstärkt und die Sekretion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) sowie die Invasivität in HEY- und OVCA 433-Zellen hemmt. Zibotentan hemmt auch potent die basale und ET-1-induzierte Zellproliferation in SKOV-3- und A-2780-Zellen, verbunden mit der Hemmung der AKT- und p42/44MAPK-Phosphorylierung und mit erhöhter Apoptose durch die Hemmung von bcl-2 und die Aktivierung von Caspase-3- und Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Proteinen.
In vivo Zibotentan (ZD4054), das 21 Tage lang in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag verabreicht wird, hemmt potent das Wachstum von HEY-Ovarialkarzinom-Xenotransplantaten in Mäusen um 69 % ohne damit verbundene Toxizität. Dieser Effekt ist mit der Blockierung der Zellproliferation verbunden, wie durch eine 37%ige Hemmung der Ki-67-Expression und eine 62%ige Hemmung der tumorinduzierten Vaskularisierung beurteilt wurde. Konsistenterweise hemmt die Behandlung mit dieser Verbindung signifikant die Expression von Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2) und VEGF sowie die Aktivierung von p42/44 MAPK und EGFR und verstärkt potent die Expression von E-Cadherin.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Rezeptorbindungsstudien

    Die Hemmung der 125Iod-ET-1-Bindung an kloniertes humanes ETA durch Zibotentan (ZD4054) (unterschiedliche Konzentrationen) wird mittels Standard-Radioliganden-Bindungstechniken bewertet. Humanes rekombinantes ETA wird in Mäuse-Erythroleukämiezellen exprimiert, und Zellmembranen werden für kompetitive Bindungsstudien unter Verwendung von 125Iod-ET-1 als Radioliganden hergestellt. Inkubationen werden in dreifacher Ausfertigung in Gegenwart dieser Verbindung, 100 pM bis 100 μM in halblogarithmischen Schritten, durchgeführt, und die Hemmung der ET-1-Bindung wird als geometrischer Mittelwert des pIC50-Wertes (Konzentration zur Hemmung von 50 % der Bindung) mit einem 95 %-Konfidenzintervall (CI) ausgedrückt. Seine Affinität für kloniertes humanes ETA wird auch unter Verwendung der Gleichung von Cheng und Prusoff bewertet, um die Gleichgewichtsdissoziationskonstante (Ki) in einem weiteren Rezeptorbindungs-Screen zu bestimmen, der eine größere Anzahl von Konzentrations-Antwort-Kurven verwendet, die in drei separaten Studien bestimmt wurden.
Zell-Assay:[3]
  • Zelllinien

    HEY and OVCA 433

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentrations 1 μM

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    Cells are serum starved by incubation for 24 hours in serum-free DMEM before exposure to Zibotentan (ZD4054) for 48 hours. After treatment with this compound, cells are lysed and the supernatant is recovered and assayed for histone-associated DNA fragments at 405 nm using a microplate reader. For detection of early apoptotic events, floating and adherent cells are collected. Cells are double stained with FITC-conjugated Annexin V and propidium iodide using the Vybrant Apoptosis Kit and are immediately analyzed by cytofluorometric analysis.
Tierstudie:[3]
  • Tiermodelle

    Female athymic (nu+/nu+) mice bearing established HEY human ovarian carcinoma xenografts

  • Dosierungen

    10 mg/kg/day

  • Verabreichung

    Treated i.p.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956965/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16741063/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17616694/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620430/

Kundenproduktvalidierung

(E and F) Photomicrograph and quantifications showing reducing in inflammation in steatosis in IL27RA-/-p53H/1 mice treated with ZD4054 (N=9), when compared to sham treated mice (N=7). Chi-square test was used to determine the differences among these two groups. In vivo data with ZD4054 inhibitor was repeated twice with similar results. (i) WT, (ii) IL27RA-/-, (iii) p53H/1, or (iv) IL27RA-/-p53H/1. Dots indicate data from liver of individual mice. Pictures taken at 2003. *P < 0.05. Abbreviation: DAPI, 40,6-diamidino-2-phenylindole.

Daten von [ , , Hepatology, 2016, 63(3):1000-12. ]

Sellecks Zibotentan (ZD4054) Wurde zitiert von 3 Publikationen

Targeting tumor-stroma communication by blocking endothelin-1 receptors sensitizes high-grade serous ovarian cancer to PARP inhibition [ Cell Death Dis, 2023, 14(1):5] PubMed: 36604418
Mutant p53 in concert with an interleukin-27 receptor alpha deficiency causes spontaneous liver inflammation, fibrosis, and steatosis in mice [Dibra D, et al. Hepatology, 2016, 63(3):1000-12] PubMed: 26637970
IL27 controls skin tumorigenesis via accumulation of ETAR-positive CD11b cells in the pre-malignant skin. [Dibra D, et al. Oncotarget, 2016, 7(47):77138-77151] PubMed: 27738312

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