A-485

A-485 ist ein acetyl-CoA-kompetitiver p300/CBP katalytischer Inhibitor. Diese Verbindung hemmte selektiv die Proliferation bei linienspezifischen Tumortypen, einschließlich mehrerer hämatologischer Malignitäten und Androgenrezeptor-positiven Prostatakrebs. Sie hemmte das Androgenrezeptor-Transkriptionsprogramm sowohl bei androgenempfindlichem als auch bei kastrationsresistentem Prostatakrebs. Diese Verbindung hemmte die Aktivität der p300-BHC (bromodomain-HAT-C/H3)-Domäne (IC50 = 9,8 nM) sowie der CBP-BHC (IC50 = 2,6 nM). Sie wurde gegen andere HAT-Familienmitglieder getestet und hemmt die Aktivität von PCAF, HAT1, MYST3, MYST4, TIP60 und GCN5L2 bei 10 µM nicht und ist selektiv gegenüber BET-Bromodomänenproteinen und >150 nicht-epigenetischen Zielen. Die Verbindung zeigte nur bei 10 µM eine substanzielle Bindung (>90%) an Dopamin- und Serotonintransporter zusammen mit einer moderaten Hemmung von Plk3 (IC50=2,7 µM). Da sie keine signifikante Hirnexposition erreicht, ist es unwahrscheinlich, dass sie diese Transporter in vivo moduliert. Diese Chemikalie ist selektiv für p300/CBP gegenüber anderen HATs und Histonmethyltransferasen (HMTs) in Zellen. Sie hemmt nur H3K27Ac und H3K18Ac. Diese Verbindung hemmt selektiv die Proliferation von hämatologischen und Prostatakrebszellen, und diese Hemmung der p300/CBP-vermittelten globalen Histonacetylierung führt nicht unbedingt zu einem antiproliferativen Phänotyp. Sie wird in vitro hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Diese Chemikalie zeigt auch eine moderate Hemmung von CYP2C8 (IC50=0.99 μM) und CYP2C9 (IC50=1.65 μM). Es gab keine Aktivität gegenüber hERG (>30 μM)[1].

A-485 zeigt günstige ADME-Eigenschaften und ein gutes PK-Profil. Diese Verbindung hemmt das Tumorwachstum in einem kastrationsresistenten Xenograft-Modell. Die Behandlung von LuCaP-77 CR-tumortragenden Mäusen mit dieser Chemikalie induziert eine Abnahme der c-Myc-Proteinspiegel im Tumor und einen moderaten Gewichtsverlust[1].

• Zelllinien

  HeLa cells

• Konzentrationen

  10 μM

• Inkubationszeit

  16 h

• Methode

  HeLa cells were SILAC labeled with heavy isotopes of arginine and lysine. The cells were treated with A-485 (10 μM) or vehicle control for 16 hours. Cell were lysed in ice-cold lysis buffer [50 mM Hepes, pH7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 1x complete protease inhibitor cocktail]. Proteins were proteolyzed with trypsin, and acetylated peptides were analyzed.

• Tiermodelle

  LuCap-77 CR xenograft tumors (established in SCID mice)

• Dosierungen

  100 mg/kg

• Verabreichung

  i.p.