A66

Katalog-Nr.S2636 Charge:S263601

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Technische Daten

Formel

C17H23N5O2S2
Molekulargewicht 393.53 CAS-Nr. 1166227-08-2
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 79 mg/mL (200.74 mM)
Ethanol 2 mg/mL (5.08 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung A66 ist ein potenter und spezifischer p110α-Inhibitor mit einem IC50 von 32 nM in einem zellfreien Assay, mit einer über 100-fachen Selektivität für p110α gegenüber anderen PI3K-Isoformen der Klasse I.
Ziele
p110α
(Cell-free assay)		 PI4Kβ
(Cell-free assay)		 C2β
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)
32 nM 236 nM 462 nM >1.25 μM
In vitro Zusätzlich zum Wildtyp-p110α hemmt A66 auch die onkogenen Formen von p110α wie p110α E545K und p110α H1047R potent mit IC50 von 30 nM bzw. 43 nM. Im Gegensatz zu PIK-75 zeigt diese Verbindung eine über 100-fache Selektivität für p110α gegenüber anderen PI3K-Isoformen der Klasse I. Unter den PI3Ks der Klasse II, PI3K der Klasse III und PI4Ks zeigt sie nur eine begrenzte Kreuzreaktivität mit der PI3K PI3KC2β der Klasse II und der PI4Kβ-Isoform von PI4K mit IC50 von 462 nM bzw. 236 nM. Diese Chemikalie zeigt keine hemmende Aktivität gegen andere Lipidkinasen oder die verwandten Kinasen DNA-PK und mTOR. Sie hat einen höheren Grad an Spezifität im Vergleich zu PIK-75, wenn sie bei 10 μM gegen zwei große Panels von 110 Proteinkinasen und 318 Kinasen getestet wird. Die alleinige Hemmung von p110α durch diese Verbindung ist ausreichend, um die Insulinsignalisierung zu Akt/PKB in bestimmten Zelllinien zu blockieren, die H1047R-Mutationen in PIK3CA aufweisen und hohe Spiegel an p110α und Klasse-Ia-PI3K-Aktivität besitzen. Ihre Behandlung bei 0,7 μM induziert eine Reduktion der Fokusbildung um 75-80% durch die hochtransformierenden p85α iSH2-Mutanten KS459delN, DKRMN-S560del und K379E und reduziert die Phosphorylierung von Akt an T308 durch alle p85-Mutanten.
In vivo Eine Einzeldosis von A66 bei 100 mg/kg führt zu einer tiefgreifenden Reduktion der Phosphorylierung von Akt/PKB und p70 S6-Kinase, aber nicht von ERK, im SK-OV-3-Tumorgewebe in vivo sowohl 1 Stunde als auch 6 Stunden nach der Verabreichung. Diese Verbindung, dosiert mit 100 mg/kg einmal täglich (QD) für 21 Tage oder 75 mg/kg zweimal täglich (BID) für 16 Tage, führt zu einer signifikanten Verzögerung des Wachstums von SK-OV-3-Xenograft-Tumoren mit einem durchschnittlichen TGI von 45,9 % bzw. 29,9 %, was sogar größer ist als das, was durch den gut etablierten Pan-PI3K-Inhibitor BEZ-235 induziert wird. Die QD-Dosierung dieser Chemikalie im HCT-116-Xenograft-Modell führt auch zu einer signifikanten Reduktion des Tumorvolumens mit einem TGI von 77,2 %, aber zu einer nicht signifikanten Reduktion des Tumorvolumens im U87MG-Xenograft-Modell. Die Verabreichung dieses Agens in einer Dosis von 10 mg/kg an männliche CD1-Mäuse führt zu signifikanten Beeinträchtigungen im ITT (Insulin-Toleranztest) und GTT (Glukose-Toleranztest) sowie zu einem Anstieg der Glukoseproduktion während eines PTT (Pyruvat-Toleranztest), fast auf dem gleichen Niveau wie bei den Pan-PI3K-Inhibitoren.
Merkmale Hochselektiv für die p110α-Isoform.

Protokoll (aus Referenz)

Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Age-matched specific pathogen-free Rag1-/- or NIH-III mice inoculated subcutaneously with U87MG, SK-OV-3 or HCT-116 cells

  • Dosierungen

    100 mg/kg once daily (QD) or 75 mg/kg twice daily (BID)

  • Verabreichung

    Intraperitoneal injection

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21668414/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713702/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22142257/

Kundenproduktvalidierung

<p>After starved in serum-free medium for 24h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of A66 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(C) Western blot analyses of pAkt in MMTV-MT tumor derived cells treated with various PI3K inhibitors (in micromolar) as indicated following growth factor starvation. (D) Western blot analyses of pAkt in MMTV-NeuT tumor-derived cells treated with various PI3K inhibitors (in micromolar) as indicated. (*) P < 0.01; (**) P < 0.001 (Student’s t-test).

Daten von [ , , Genes Dev, 2012, 26: 1573–1586 ]

(A) Tumor volumes of MMTV-MT tumor transplants treated with various PI3K inhibitors as indicated (n = 12 per group). (B) Tumor volumes of MMTV-NeuT tumor transplants treated with PI3K inhibitors as indicated (control, n = 20; GDC-0941, n = 20; A66, n = 16; and TGX221, n = 16). (*) P < 0.01; (***) P < 0.0001 (Student’s t-test).

Daten von [ , , Genes Dev, 2012, 26: 1573–1586 ]

Effect of ICOS and PI3-kinases on early signals, IL-17A, and IL-21 secretion by Tfh cells. CD4+ T cells were cultured for 4 days under Tfh-differentiation conditions. Then, (a) Tfh cells were activated for 20 min with anti-CD3 antibodies in the presence or absence of anti-ICOS antibodies, and phosphorylation of Akt (pSer473Akt (top); pThr308Akt (middle)), or Erk (pErk, bottom) was determined in cell lysates by immunoblot. Anti-Akt or anti-Erk antibodies were used for loading controls, as shown in the figure. Where indicated, 1 μM PI3K inhibitors (p110α/p110δ, ETP-46321 (α/δ); p110α, A66 (α); p110δ, IC87114 (δ)) were added. The relative O.D. in each lane is plotted in the right panels. *Significant differences with samples in lane 3 (p < 0.05, Student

Daten von [ , , Biochem Pharmacol, 2016, 106:56-69 ]

Sellecks A66 Wurde zitiert von 54 Publikationen

Human colonic organoids for understanding early events of familial adenomatous polyposis pathogenesis [ J Pathol, 2025, 265(1):26-40] PubMed: 39641466
PTEN deficiency exposes a requirement for an ARF GTPase module for integrin-dependent invasion in ovarian cancer [ EMBO J, 2023, 42(18):e113987] PubMed: 37577760
Platelet p110β mediates platelet-leukocyte interaction and curtails bacterial dissemination in pneumococcal pneumonia [ Cell Rep, 2022, 41(6):111614] PubMed: 36351402
(+)-Cyanidan-3-ol inhibits epidermoid squamous cell carcinoma growth via inhibiting AKT/mTOR signaling through modulating CIP2A-PP2A axis [ Phytomedicine, 2022, 101:154116] PubMed: 35525235
Upregulated Apelin Signaling in Pancreatic Cancer Activates Oncogenic Signaling Pathways to Promote Tumor Development [ Int J Mol Sci, 2022, 23-1810600] PubMed: 36142542
Enhanced Vulnerability of LKB1-Deficient NSCLC to Disruption of ATP Pools and Redox Homeostasis by 8-Cl-Ado [ Mol Cancer Res, 2022, 20(2):280-292] PubMed: 34654720
G-protein coupled receptor 34 regulates the proliferation and growth of LS174T cells through differential expression of PI3K subunits and PTEN [ Mol Biol Rep, 2022, 10.1007/s11033-021-07068-4] PubMed: 34997428
PI(3,4)P2-mediated membrane tubulation promotes integrin trafficking and invasive cell migration [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2021, 118(19)e2017645118] PubMed: 33947811
Role of endocytosis and trans-endocytosis in ICOS costimulator-induced downmodulation of the ICOS Ligand [ J Leukoc Biol, 2021, 10.1002/JLB.2A0220-127R] PubMed: 33527556
p85β regulates autophagic degradation of AXL to activate oncogenic signaling. [ Nat Commun, 2020, 8;11(1):2291] PubMed: 32385243

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