Adavosertib (AZD1775, MK-1775)

Katalog-Nr.S1525 Charge:S152507

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Technische Daten

Formel

C27H32N8O2
Molekulargewicht 500.6 CAS-Nr. 955365-80-7
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (199.76 mM)
Ethanol 10 mg/mL (19.97 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Adavosertib (MK-1775, AZD1775) ist ein potenter und selektiver Wee1-Inhibitor mit einer IC50 von 5,2 nM in einem zellfreien Assay; behindert den G2-DNA-Schadens-Checkpoint. Phase 2.
Ziele
Wee1
(Cell-free assay)
5.2 nM
In vitro

Adavosertib (MK-1775) hemmt die Wee1-Kinase ATP-kompetitiv. Im Vergleich zu Wee1 zeigt es eine 2- bis 3-fach geringere Potenz gegen Yes mit einer IC50 von 14 nM, eine 10-fach geringere Potenz gegen sieben andere Kinasen mit >80%iger Hemmung bei 1 µM und eine >100-fache Selektivität gegenüber humanem Myt 1, einer weiteren Kinase, die die Cyclin-abhängige Kinase 1 (CDC2) durch Phosphorylierung an einer alternativen Stelle (Thr14) hemmt. Durch die Aufhebung des DNA-Schadens-Checkpoints durch Blockade der Wee1-Aktivität in WiDr-Zellen mit mutiertem p53 hemmt diese Verbindung die basale Phosphorylierung von CDC2 an Tyr15 (CDC2Y15) mit einer EC50 von 49 nM und unterdrückt die induzierte Phosphorylierung von CDC2 und den Zellzyklusarrest dosisabhängig mit einer EC50 von 82 nM und 81 nM, 180 nM und 163 nM sowie 159 nM und 160 nM. Eine alleinige Behandlung mit 30-100 nM hat keine signifikante antiproliferative Wirkung in WiDr- und H1299-Zellen, während bei 300 nM, ausreichend zur Hemmung von Wee1 um >80 %, moderate, aber signifikante antiproliferative Wirkungen von 34,1 % in WiDr-Zellen und 28,4 % in H1299-Zellen zeigt.

In vivo

Eine alleinige Adavosertib (MK-1775)-Behandlung mit ~20 mg/kg zeigt minimale Antitumorwirkungen gegen WiDr-Xenografts in Ratten mit einem T/C von 69 % an Tag 3. Ihre Antitumorwirksamkeit in den Nacktratten-Xenograftmodellen HeLa-luc und TOV21G-shp53 ist ebenfalls moderat.

Merkmale Der erste berichtete Wee1-Inhibitor.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • In-vitro-Kinaseassays

    Rekombinantes humanes Wee1 wird verwendet. Die Kinase-Reaktion wird mit 10 μM ATP, 1,0 μCi [γ-33P]ATP und 2,5 μg Poly(Lys, Tyr) als Substrat in Gegenwart steigender Konzentrationen von Adavosertib (MK-1775) bei 30 °C für 30 Minuten durchgeführt. Die in das Substrat eingebaute Radioaktivität wird auf MultiScreen-PH-Platten eingefangen und in einem Flüssigszintillationszähler gezählt.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    WiDr, NCI-H1299, TOV21G, and HeLa

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Inkubationszeit

    24 hours

  • Methode

    After 24 hours of initial treatment, cells are exposed to Adavosertib (MK-1775) for an additional 24 hours. Cell viability is determined with a WST-8 kit using SpectraMax. Cellular caspase-3/7 activities are determined with a Caspase-3/7 Glo kit.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Immunodeficient nude rats (F344/NJcl-rnu) bearing WiDr, HeLa-luc, or TOV21G-shp53 tumors

  • Dosierungen

    ~20 mg/kg/day

  • Verabreichung

    Orally

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19887545/

Kundenproduktvalidierung

Diagnostic AML blasts from patients either at first diagnosis or at relapse are equally sensitive to MK-1775. Freshly isolated cells from patient AML#10 were purified by standard Ficoll-Hypaque density centrifugation. AML#10, HL-60, and HL-60/Ara-C cells were treated with MK-1775 for 48 h. Whole cell lysates were subjected to Western blotting and probed with anti-p-CDK1, -CDK1, -p-CDK2, -CDK2, -γH2AX, or -β-actin antibody.

Daten von [ J Hematol Oncol , 2014 , 7:53 ]

AZD1480 inhibits the JAK2/STAT3 pathway in vitro. HT29 cells were cultured in 24-well plates overnight and then treated with 1 uM AZD1480 for 2 h followed by 4 ng/ml, IL-6 for 2 h and the distribution of phosphorylated STAT3 was analyzed by immunofluorescence.

Daten von [ Oncol Rep , 2014 , 32(5), 1991-8 ]

GH activates STAT5 and ERK in breast cancer cells. T47D cells were pretreated for 2 hours with vehicle (dimethylsulfoxide) or inhibitors for EGFR (AG1478, 15 uM) or JAK2 (AZD1480, 1 uM), followed by treatment with GH+E2 for 30 minutes.

Daten von [ Endocrinology , 2013 , 154(9), 3219-27 ]

Histopathological assessment of tumor response to MK-1775 alone and in combination with gemcitabine in a patient-derived osteosarcoma mouse model. A. H&E-stained paraffin sections were prepared to assess microscopic features of cell death and differentiation representative micrographs of B. Ki67 shows high immunoreactivity in the control, MK-1775, and combination treatments compared to gemcitabine treatment. C. Cleaved-caspase 3 images show high immunoreactivity in the MK-1775 and combination treatments compared to vehicle and gemcitabine treatment. D. Slides stained for γH2AX show high immunoreactivity in gemcitabine, MK-1775, and combination treatments compared to controls. E. Slides stained for Cyclin A show higher immunoreactivity in gemcitabine but not in control, MK-1775 alone or in combination treatments.

Daten von [ PLoS One , 2013 , 8(3), e57523 ]

Sellecks Adavosertib (AZD1775, MK-1775) Wurde zitiert von 247 Publikationen

KEAP1 and STK11/LKB1 alterations enhance vulnerability to ATR inhibition in KRAS mutant non-small cell lung cancer [ Cancer Cell, 2025, 43(8):1530-1548.e9] PubMed: 40645185
Whole-exome tumor-agnostic ctDNA analysis enhances minimal residual disease detection and reveals relapse mechanisms in localized colon cancer [ Nat Cancer, 2025, 10.1038/s43018-025-00960-z] PubMed: 40301653
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
SETD2 loss-of-function uniquely sensitizes cells to epigenetic targeting of NSD1-directed H3K36 methylation [ Genome Biol, 2025, 26(1):22] PubMed: 39910618
Targeting CDK12/13 Drives Mitotic Arrest to Overcome Resistance to KRASG12C Inhibitors [ Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-25-0450] PubMed: 41165466
Cytoplasmic WEE1 promotes resistance to PD-1 blockade through hyperactivation of the HSP90A/TCL1/AKT signaling axis in NANOGhigh tumors [ Cancer Immunol Res, 2025, 10.1158/2326-6066.CIR-24-0379] PubMed: 40067354
Geometric deep learning and multiple-instance learning for 3D cell-shape profiling [ Cell Syst, 2025, 16(3):101229] PubMed: 40112779
WEE1 inhibitor exerts synergistic effect with KRAS G12C inhibitor via MYBL2-RRM2 axis in KRASG12C-mutant lung cancer [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):661] PubMed: 40885709
Versatile enhancement of the killing potential of anti-cancer agents achieved by peptide mimetics of the PCNA interface towards specialized DNA polymerases [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):503] PubMed: 40628724
Targeting Chk1 and Wee1 kinases enhances radiosensitivity of 2D and 3D head and neck cancer models to X-rays and low/high-LET protons [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):128] PubMed: 39994186

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