Afuresertib (GSK2110183)

Katalog-Nr.S7521 Charge:S752102

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Technische Daten

Formel

C18H17Cl2FN4OS
Molekulargewicht 427.32 CAS-Nr. 1047644-62-1
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 85 mg/mL (198.91 mM)
Ethanol 85 mg/mL (198.91 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Afuresertib (GSK2110183) ist ein potenter, oral bioverfügbarer Akt-Inhibitor mit Ki-Werten von 0,08 nM, 2 nM und 2,6 nM für Akt1, Akt2 bzw. Akt3 und befindet sich derzeit in Phase-2-Studien.
Ziele
Akt1
(Cell-free assay)		 Akt2
(Cell-free assay)		 Akt3
(Cell-free assay)
0.08 nM(Ki) 2 nM(Ki) 2.6 nM(Ki)
In vitro Afuresertib (GSK2110183) hemmt die Kinaseaktivität des E17K AKT1-Mutationsproteins mit einer EC50 von 0,2 nM. Es zeigt einen konzentrationsabhängigen Effekt auf multiple AKT-Substratphosphorylierungslevel, einschließlich GSK3b, PRAS40, FOXO und Caspase 9. Insgesamt sind 65 % der hämatologischen Zelllinien empfindlich gegenüber dieser Verbindung (EC50 < 1 μM). Unter den getesteten soliden Tumorzelllinien weisen 21 % eine EC50 < 1 μM als Reaktion auf Afuresertib auf.
In vivo Afuresertib (GSK2110183) wurde Mäusen mit BT474-Brusttumor-Xenografts oral in Dosen von 10, 30 oder 100 mg/kg täglich verabreicht, was zu einer TGI von 8, 37 bzw. 61 % führte. Bei Mäusen mit SKOV3-Ovarialtumor-Xenografts führte die Behandlung mit 10, 30 und 100 mg/kg dieser Verbindung zu einer TGI von 23, 37 bzw. 97 %.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Potenz (Ki*) von Afuresertib

    Die wahre Potenz (Ki*) von Afuresertib (GSK2110183) wird zunächst bei niedrigen Enzymkonzentrationen (0,1 nM AKT1, 0,7 nM AKT2 und 0,2 nM AKT3) mittels eines Filterbindungsassays bestimmt und anschließend durch Progressionskurvenanalyse bestätigt. Im Filterbindungsassay wird eine Vormischung aus Enzym plus dieser Verbindung 1 Stunde lang inkubiert und dann zu einem GSKα-Peptid (Ac-KKGGRARTSS-FAEPG-amid) und [γ33P] ATP gegeben. Die Reaktionen werden nach 2 Stunden beendet und das radiomarkierte AKT-Peptidprodukt wird in einer Phospho-Cellulose-Filterplatte eingefangen. Die Progressionskurvenanalyse verwendet die kontinuierliche Echtzeit-Fluoreszenzdetektion der Produktbildung unter Verwendung des Sox-AKT-tide-Substrats (Ac-ARKRERAYSF-d-Pro-Sox-Gly-NH2).
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    Hematological cell lines and solid tumor cell lines

  • Konzentrationen

    30 μM

  • Inkubationszeit

    72 h

  • Methode

    Afuresertib (GSK2110183) is evaluated using a 3-day proliferation assay with CellTiter-Glo to measure its growth inhibition at 0–30 μM. Cell growth is determined relative to untreated (DMSO) controls. EC50’s are calculated from inhibition curves using a 4- or 6-parameter fitting algorithm in the Assay Client application.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Female athymic nude and SCID mice bearing SKOV3 or BT474 tumors

  • Dosierungen

    100 mg/kg

  • Verabreichung

    p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24978597/

Kundenproduktvalidierung

Analysis of the mechanism of action of the enhanced anti‑tumor effect of the combination therapy of suboptimal doses of pomalidomide plus dexamethasone and afuresertib in MM cells. (A‑C) The altered expression of protein substrates was analyzed in two MM cell lines that were treated with suboptimal doses of PD, or AFU, or the PD and AFU combination. The XG‑7 and U266 cell lines were subjected to the indicated treatments for 48 and 72 h, respectively. (A) Caspases, (B) substrates related mainly to the working mechanism of IMiDs, (C) substrates mainly related to the working mechanism of afuresertib, and (D) two primary MM cell cultures, were subjected to the analysis in the same manner as the two MM cell lines. In the expression panel of p‑FoxO3a/FoxO1, the upper band represents p‑FoxO3a and the lower band represents p‑FOXO1. PD, pomalidomide plus dexamethasone; AFU, Afuresertib; MM, multiple myeloma; IMiDs, immunomodulatory drugs.

Daten von [ , , ONCOLOGY LETTERS, 2018, https://doi.org/10.3892/ol.2018.8501 ]

Sellecks Afuresertib (GSK2110183) Wurde zitiert von 38 Publikationen

Starvation-induced phosphorylation activates gasdermin A to initiate pyroptosis [ Cell Rep, 2024, 43(9):114728] PubMed: 39264808
p53 modulates kinase inhibitor resistance and lineage plasticity in NF1-related MPNSTs [ Oncogene, 2024, 43(19):1411-1430] PubMed: 38480916
Interleukin-2-mediated NF-κB-dependent mRNA splicing modulates interferon gamma protein production [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00324-1] PubMed: 39578552
Viral microRNA regulation of Akt is necessary for reactivation of Human Cytomegalovirus from latency in CD34+ hematopoietic progenitor cells and humanized mice [ PLoS Pathog, 2024, 20(12):e1012285] PubMed: 39661658
GRHL2-HER3 and E-cadherin mediate EGFR-bypass drug resistance in lung cancer cells [ Front Cell Dev Biol, 2024, 12:1511190] PubMed: 39897079
SREBP1 deficiency diminishes glutamate-mediated HT22 cell damage and hippocampal neuronal pyroptosis induced by status epilepticus [ Heliyon, 2024, 10(1):e23945] PubMed: 38205297
Primary Central Nervous System Lymphoma Tumor Biopsies Show Heterogeneity in Gene Expression Profiles, Genetic Subtypes, and in vitro Drug Sensitivity to Kinase Inhibitors [ medRxiv, 2024, 2024.11.11.24316310] PubMed: 39677423
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders [ J Exp Med, 2023, 220(9)e20230054] PubMed: 37462944
Crosstalk with lung fibroblasts shapes the growth and therapeutic response of mesothelioma cells [ Cell Death Dis, 2023, 10.1038/s41419-023-06240-x] PubMed: 37938546
Azeliragon inhibits PAK1 and enhances the therapeutic efficacy of AKT inhibitors in pancreatic cancer [ Eur J Pharmacol, 2023, 948:175703] PubMed: 37028543

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