AGI-5198

Katalog-Nr.S7185 Charge:S718502

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Technische Daten

Formel

C27H31FN4O2
Molekulargewicht 462.56 CAS-Nr. 1355326-35-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 46 mg/mL (99.44 mM)
Ethanol 30 mg/mL (64.85 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
0.5% methylcellulose 0.2% Tween 80

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 10.000mg/ml (21.62mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80 clear solution, and mix evenly to make it a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung AGI-5198 (IDH-C35) ist der erste hochwirksame und selektive Inhibitor von IDH1 R132H/R132C-Mutanten mit einer IC50 von 0,07 μM/0,16 μM.
Ziele
R132H-IDH1
(Cell-free assay)		 R132C-IDH1
70 nM 0.16 μM
In vitro AGI-5198 hemmt potent mutiertes IDH1 (R132H-IDH1 und R132C-IDH1), aber nicht Wildtyp-IDH1 (IC50 > 100 μM) oder eine der IDH2-Isoformen (R140Q, R172K, Wildtyp) (IC50 > 100 μM). Diese Verbindung hat sich als antitumorwirksam in der Gliomzelllinie TS603 erwiesen und blockiert die R-2HG-Produktion dosisabhängig. Unter Bedingungen einer nahezu vollständigen R-2HG-Hemmung induzierte es die Demethylierung von Histon H3K9me3 und die Expression von Genen, die mit der gliogenen Differenzierung assoziiert sind. Die Blockade von mIDH1 beeinträchtigte das Wachstum von IDH1-mutierten – aber nicht IDH1-Wildtyp – Gliomzellen ohne nennenswerte Änderungen der genomweiten DNA-Methylierung.
In vivo Bei R132H-IDH1-Gliom-Xenografts bewirkt AGI-5198 (450 mg/kg/Tag) eine 50-60%ige Wachstumshemmung über einen Behandlungszeitraum von drei Wochen ohne Beeinflussung des Wachstums von IDH1-Wildtyp-Gliom-Xenografts. Tumoren von mit dieser Verbindung behandelten Mäusen zeigen eine reduzierte Anfärbung mit einem Antikörper gegen das Ki-67-Protein. Gespaltenes Caspase-3 zeigt jedoch keine Unterschiede zwischen Tumoren von Vehikel- und chemisch behandelten Mäusen.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • IDH-Enzymaktivität

    Die Verbindung wird als 10 mM Stammlösung in DMSO hergestellt und auf die 50-fache Endkonzentration in DMSO verdünnt, für ein 50 μL Reaktionsgemisch. Die IDH-Enzymaktivität, die Alpha-Ketoglutarat in 2-Hydroxyglutarat umwandelt, wird mittels eines NADPH-Verbrauchsassays gemessen. Im Assay wird der verbleibende Kofaktor am Ende der Reaktion mit der Zugabe eines katalytischen Überschusses an Diaphorase und Resazurin gemessen, um ein Fluoreszenzsignal proportional zur Menge des verbleibenden NADPH zu erzeugen. Die IDH-Enzymaktivität in Richtung der Isocitrat-zu-Alpha-Ketoglutarat-Umwandlung wird durch direkte Kopplung der NADPH-Produktion an die Umwandlung von Resazurin zu Resorufin durch Diaphorase gemessen. In beiden Fällen wird Resorufin fluorometrisch bei Ex544 Em 590 gemessen.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    TS603

  • Konzentrationen

    0, 23.4, 93.8, 375, 3000 nM

  • Inkubationszeit

    --

  • Methode

    soft-agar colony formation
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    IDH1 mutant glioma xenografts

  • Dosierungen

    150 mg/kg, 450 mg/kg per day

  • Verabreichung

    gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23558169/

Kundenproduktvalidierung

AGI-5198 restored p53 expression in HCT116 cells harboring IDH1 R132H mutant. HCT116 cells were infected with control lentivirus or lentivirus expressing Flag-WT IDH1 or IDH1-R132H. At 48 hr post-infection, cells were treated with or without 1.5 μM AGI-5198 for 2 days, followed by treating with 2.5 M DOX (or not) for another 9 hr in the presence of AGI-5198, as indicated.

Daten von [ , , J BIOL CHEM, 2018, doi:10.1074/jbc.RA117.001385 ]

Sellecks AGI-5198 Wurde zitiert von 17 Publikationen

Dual targeting of CDK6 and LSD1 is synergistic and overcomes differentiation blockade in AML [ EMBO Mol Med, 2025, 10.1038/s44321-025-00296-2] PubMed: 40883610
A personalized medicine approach identifies enasidenib as an efficient treatment for IDH2 mutant chondrosarcoma [ EBioMedicine, 2024, 102:105090] PubMed: 38547578
High-Content and High-Throughput Clonogenic Survival Assay Using Fluorescence Barcoding [ Cancers -Basel), 2023, 15(19)4772] PubMed: 37835466
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Loss of FBXW7 Correlates with Increased IDH1 Expression in Glioma and Enhances IDH1-Mutant Cancer Cell Sensitivity to Radiation [ Cancer Res, 2022, 82(3):497-509] PubMed: 34737211
Strategies for Targeting DNA Damage Repair and Overcoming Drug Resistance in IDH Mutant Cancers [ Yale University, 2022, 29396067] PubMed: None
Poly(ADP-ribose) glycohydrolase inhibition sequesters NAD+ to potentiate the metabolic lethality of alkylating chemotherapy in IDH mutant tumor cells [ Cancer Discov, 2020, CD-20-0226] PubMed: 32606138
Poly(ADP-ribose) Glycohydrolase Inhibition Sequesters NAD+ to Potentiate the Metabolic Lethality of Alkylating Chemotherapy in IDH-Mutant Tumor Cells [ Cancer Discov, 2020, 10(11):1672-1689] PubMed: 32606138
Triptolide Suppresses IDH1-mutated Malignancy via Nrf2-driven Glutathione Metabolism [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2020, 5;117(18):9964-9972] PubMed: 32312817
IDH1-R132H mutation radiosensitizes U87MG glioma cells via epigenetic downregulation of TIGAR. [ Oncol Lett, 2020, 19(2):1322-1330] PubMed: 31966064

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