Alvimopan

Alvimopan ist hochselektiv (um ",227-fach) für den menschlichen ",-Rezeptor gegenüber dem ",-Subtyp, aber weist eine moderatere (",6-fach) ",/",-Rezeptorselektivität auf. Im isolierten Ileum des Meerschweinchens ist diese Verbindung ein potenter Antagonist der Morphin-, DAMGO- oder Endomorphin-1-induzierten und ", Opioid Receptor-vermittelten Hemmung elektrisch ausgelöster Kontraktionen (pA2-Werte von 9,6 oder 9,7). Die ", und ", antagonistischen Potenzen dieser Chemikalie sind im Meerschweinchenileum geringer (pA2-Werte von 8,7 bzw. 7,8). Diese Verbindung (1 oder 10 ",M) hat keine signifikante Affinität zu einer breiten Palette von Nicht-Opioidrezeptoren, Ionenkanälen und Enzymen, an denen sie getestet wurde[2].

Bei Tieren antagonisiert Alvimopan die zentral vermittelte, Morphin-induzierte Analgesie nur in relativ hohen Dosen, wobei sehr hohe Plasmakonzentrationen erforderlich sind, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Nach intravenöser Verabreichung ist diese Verbindung etwa 200-mal potenter bei der Blockierung peripherer gegenüber zentraler ",-Rezeptoren. Nach oraler Verabreichung ist sie ebenfalls hochwirksam. Bei Hunden führte die intravenöse Verabreichung dieser Chemikalie zu dosisabhängigen Erhöhungen der maximalen Plasmakonzentrationen und der Plasmafläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Aufgrund der schlechten systemischen Absorption führten jedoch orale Dosen von bis zu 100 mg/kg zu niedrigen Plasmakonzentrationen (mittlere Cmax =92,9 ng/ml), was zu einer oralen Bioverfügbarkeit von etwa 0,03% führte. Die Halbwertszeit dieses Wirkstoffs wird nach intravenöser Verabreichung bei Hunden und Kaninchen auf etwa 10 Minuten geschätzt[1].