APD668

APD668 erhöht nachweislich die Adenylatcyclase-Aktivierung in HEK293-Zellen, die mit humanem GPR119 transfiziert wurden (aber nicht in nicht-transfizierten Zellen), in einer konzentrationsabhängigen Weise mit einer EC50 von 23 nM. Diese Verbindung verstärkte auch die Insulinfreisetzung aus isolierten Pankreasinseln von Ratten und Menschen in einer glukoseabhängigen Weise. In einem Standardpanel von rund 80 bekannten Rezeptoren und Ionenkanälen zeigte es bei Konzentrationen bis zu 10 μM keine Bindung über 50 % der Kontrolle an andere Proteine[1].

Eine chronische Behandlung mit APD668 zeigte, dass der Blutzuckerspiegel und der glykierte Hämoglobin (HbA1c)-Spiegel bei Zucker-diabetischen Fatty (ZDF)-Ratten über mehrere Wochen der Verabreichung signifikant reduziert werden konnten. Diese Verbindung ist stark an Plasmaproteine von männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen und Menschen gebunden (P99%), war aber weniger stark an männliche (93,0%) und weibliche (96,6%) Ratten gebunden. In pharmakokinetischen Beurteilungen über mehrere Spezies hinweg unter Verwendung von einzelnen oralen Dosen dieser Chemikalie war die Absorption bei Mäusen, Sprague-Dawley (SD)-Ratten und Affen schnell bis mäßig (Tmax 62 h), aber langsamer bei Hunden (Tmax = 6 h) und zeigte einen dosisabhängigen Anstieg bei Ratten und Affen. Im Allgemeinen war die Exposition dosisabhängig bei niedrigeren Dosen und schien bei Dosen größer als 300 mg/kg zu plateauieren. Die Exposition war bei weiblichen Ratten größer als bei männlichen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit war bei Mäusen, Ratten und Affen mäßig bis gut (44–79%), war aber bei Hunden niedriger (22%). Die Verteilungsvolumen (Vdss)-Werte waren etwas variabel und reichten von 0,1 L/kg bei Affen bis 2,6 L/kg bei Ratten. Die Elimination, basierend auf dem mittleren T1/2 nach intravenöser (iv) Verabreichung, war bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen schnell bis mäßig (0,8-3,9 h). Das pharmakokinetische Profil dieser Verbindung bei Zucker fa/fa Ratten unterschied sich etwas von dem bei SD-Ratten. Nach oraler Verabreichung waren tmax und T1/2 länger, und die AUC und die orale Bioverfügbarkeit waren bei den Zucker-Ratten im Vergleich zu den SD-Ratten größer. Nach iv-Verabreichung hatten die Zucker-Ratten auch größere AUC-Werte, längere T1/2-Werte und größere Vdss-Werte[1].