ARN-509 (Apalutamide)

Apalutamide (ARN-509) (< 10 μM) hemmt die Androgen-vermittelte Induktion oder Repression der mRNA-Expressionsspiegel für 13 endogene Gene, einschließlich PSA und TMPRSS2, in der Prostatakrebszelllinie LNCaP/AR. Es hemmt auch die proliferative Wirkung von R1881 (30 pM) in derselben Zelllinie. Bei 10 μM beeinträchtigt diese Verbindung die nukleäre Lokalisation des Androgen Receptor und reduziert somit die Konzentration des Androgen Receptor, die zur Bindung an Androgen-Antwortelemente (ARE) in LNCaP-Zellen mit AR-EYFP-Expression zur Verfügung steht. Es ist in der Lage, effektiv mit R1881 (1 nM) zu konkurrieren und den Androgen Receptor an der Bindung an Promotorregionen zu hindern. Zusätzlich hemmt es die R1881-induzierte VP16-AR-vermittelte Transkription mit einer IC50 von 0,2 μM in Hep-G2-Zellen, die ein VP16-AR-Fusionsprotein und einen ARE-gesteuerten Luciferase-Reporter exprimieren. [1]

Apalutamide (ARN-509) (10 mg/kg/Tag, oral) hemmt das Tumorwachstum mit einem verminderten Proliferationsindex und einer erhöhten apoptotischen Rate bei kastrierten männlichen immundefizienten Mäusen, die LNCaP/AR-luc-Xenograft-Tumoren beherbergen. Diese Verbindung hemmt das Tumorwachstum dosisabhängig mit der höchsten Wirksamkeit bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag bei kastrierten männlichen immundefizienten Mäusen, die LNCaP/AR-luc-Xenograft-Tumoren beherbergen. Es führte bei einer Dosis von 10 mg/kg/Tag über 28 Tage zu einer dreifachen Reduktion des Prostatagewichts, verbunden mit fehlender Drüsensekretionsaktivität, und einer 1,7-fachen Reduktion des Nebenhodengewichts bei erwachsenen männlichen Hunden. Die Verbindung (10 mg/kg/Tag, oral) hemmt die Zellproliferation von Prostatagewebe bei erwachsenen männlichen Hunden. [1] Es ist sicher und gut verträglich bei 24 Patienten mit metastasiertem CRPC, die unter früheren Behandlungen fortgeschritten sind, und die maximalen Plasmakonzentrationen traten 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung auf. Dieses Mittel führt zu anhaltenden PSA-Abnahmen bei Dosen von 30 bis 300 mg bei Patienten mit metastasiertem CRPC. [2] Es zeigt eine starke Anti-Krebs-Aktivität und induziert dauerhafte Remissionen lange nach Abschluss der Therapie in Mausmodellen für kastrationsresistenten Prostatakrebs. [3]

• Zelllinien

  LNCaP/AR prostate cancer cell line

• Konzentrationen

  10 μM

• Inkubationszeit

  48 hours

• Methode

  Apalutamide (ARN-509) is added in a 16 μL volume to the RPMI culture medium after cells are incubated for 48 hours. For the antagonist mode assay, it is diluted in culture medium also containing 30 pM R1881. After 7 days' incubation, 16 μL of CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay is added and Relative Luminescence Units (RLUs) measured.

• Tiermodelle

  Castrate male immunodeficient mice harboring LNCaP/AR-luc xenograft tumors

• Dosierungen

  30 mg/kg/day

• Verabreichung

  Orally