In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO
40%PEG300
5%Tween80
50%ddH2O
Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.
4.300mg/ml
(9.93mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 86 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution
5% DMSO
95% Corn oil
Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.
0.710mg/ml
(1.64mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 14.2 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
ARS-853 ist ein selektiver, kovalenter KRAS(G12C)-Inhibitor, der die durch mutiertes KRAS angetriebene Signalübertragung hemmt, indem er an das GDP-gebundene Onkoprotein bindet und dessen Aktivierung verhindert. Diese Verbindung induziert auch Apoptose.
Ziele
K-Ras(G12C) (in H358 cells)
2.5 μM
In vitro
Die ARS-853-Behandlung von KRASG12C-Zellen führte zu einer dosisabhängigen und nahezu vollständigen Hemmung des CRAF-RBD (RBD)-vermittelten Pulldowns von KRAS aus Lysaten, mit einem IC50 von ungefähr 1 μmol/L. Die Behandlung von H358-Zellen mit dieser Verbindung führte zu einem signifikanten Verlust der KRAS-CRAF-Interaktionen. Im Einklang mit einem inaktiven Zustand von KRASG12C, sobald es an diese Chemikalie gebunden ist, wurde die nachgeschaltete Signalübertragung sowohl über die MAPK- (einschließlich pMEK, pERK und pRSK) als auch über die PI3K-Signalwege (pAKT) in H358- und anderen KRASG12C-Zelllinien gehemmt. Die Hemmung des RAF-RBD-Pulldowns und der KRAS-nachgeschalteten Signalübertragung hielt über einen Zeitraum von 72 Stunden an, begleitet von einem G1-Zellzyklusarrest, einem Verlust der Cyclin D1- und Rb-Expression und einem Anstieg des Zellzyklusinhibitors p27 KIP1. Darüber hinaus wurden in H358-Zellen nach der Behandlung mit dieser Verbindung Merkmale der Apoptose, einschließlich gespaltener PARP und einer Zunahme von subdiplodider DNA, beobachtet. In A549-Zellen (KRASG12S) wurden keine Auswirkungen auf die RAF-RBD-Bindung oder die nachgeschaltete Signalübertragung beobachtet, und die hemmenden Wirkungen davon in H358-Zellen konnten durch ektopische Expression von KRASG12V gerettet werden. KRASG12C ist das potenteste kovalente Ziel dieser Chemikalie unter mehr als 2.700 zellulären Proteinen, und es wird konsistent festgestellt, dass sie bei Konzentrationen, die bis zu 10-fach höher sind als ihre KRASG12C-Potenz, keine Auswirkungen auf die zelluläre Signalübertragung oder das Wachstum in Nicht-KRASG12C-Zellen ausübt. Es reagiert nur mit dem inaktiven (GDP-gebundenen), aber nicht mit dem aktiven (GTP-gebundenen) Zustand von KRAS. Diese Verbindung reduzierte die KRAS-GTP-Spiegel und die ERK-Phosphorylierung in menschlichen embryonalen Nierenzellen 293 (HEK293) oder H358-Zellen, die zur Expression von KRASG12C entwickelt wurden, aber nicht in denen, die KRASG12C/A59G exprimierten. Es fängt KRASG12C in einer GDP-gebundenen Konformation ein, indem es seine Affinität für Nukleotid-Austauschfaktoren senkt.
KRASG12C mutant cells (H358) were treated with ARS853 for 5 hours. The effect on the level of active, or GTP-bound, KRAS was determined by a RAS-binding domain pull-down (RBD:PD) assay and immunoblotting with a KRAS-specific antibody.
Referenzen
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26739882/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26841430/
Sellecks ARS-853 Wurde zitiert von 5 Publikationen
Real-time monitoring of the reaction of KRAS G12C mutant specific covalent inhibitor by in vitro and in-cell NMR spectroscopy
[ Sci Rep, 2023, 10.1038/s41598-023-46623-w]
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NICHT FÜR DIE ANWENDUNG AM MENSCHEN, FÜR VETERINÄRMEDIZINISCHE DIAGNOSTIK ODER THERAPEUTISCHE ZWECKE.
