ABL001 (Asciminib)

Asciminib (ABL001) ist ein potenter, selektiver Bcr-Abl-Inhibitor, der über die meisten Mutationen hinweg, einschließlich T315I, aktiv bleibt, mit einem ausgeprägten, allosterischen Wirkmechanismus[1]. Es bindet an eine regulatorische Stelle, die typischerweise von einer Myristoylgruppe in Wildtyp-ABL besetzt ist, und hemmt die ABL-Kinaseaktivität durch einen Mechanismus, der sich von dem von Katalysezentrum-Inhibitoren unterscheidet[2]. Diese Verbindung bindet an eine Tasche auf der BCR-ABL-Kinasedomäne, die normalerweise vom myristoylierten N-Terminus von ABL1 besetzt ist. Nach der Fusion mit BCR geht dieser myristoylierte N-Terminus, der zur Autoregulation der ABL1-Aktivität dient, verloren. ABL001 imitiert funktionell die Rolle des myristoylierten N-Terminus, indem es dessen freie Bindungsstelle besetzt und die negative Regulation der Kinaseaktivität wiederherstellt. Es hemmt selektiv das Wachstum von Zellen der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und Ph+ ALL im Bereich von 1-10 nM, während BCR-ABL-negative Zelllinien bei 1000-fach höheren Konzentrationen unbeeinflusst blieben[1]. NMR- und biophysikalische Studien bestätigen, dass es potent (Dissoziationskonstante (Kd) = 0,5-0,8 nM) und selektiv an die Myristoyl-Tasche von ABL1 bindet und die inaktive C-terminale Helixkonformation induziert. Diese Verbindung zeigt keine Aktivität gegen mehr als 60 Kinasen, einschließlich SRC, und ist ähnlich inaktiv gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Ionenkanäle, Kernrezeptoren und Transporter. Somit weist sie eine hohe Selektivität auf[3].

Im KCL-22-Maus-Xenograft-Modell zeigt Asciminib (ABL001) eine potente Antitumoraktivität mit vollständiger Tumorrückbildung und einer klaren dosisabhängigen Korrelation mit der pSTAT5-Inhibition[1]. Es hat eine moderate orale Absorption, ein Verteilungsvolumen und eine Halbwertszeit über alle Spezies hinweg. Diese Verbindung als Einzelwirkstoff induziert klinische Antitumoraktivität und wird bisher in einer stark vorbehandelten Untergruppe von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie gut vertragen. Was die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit betrifft, so betragen die CL (Clearance) 12, 16 bzw. 6 mL/min/kg bei Mäusen, Ratten und Hunden nach einer einzelnen i.v.-Dosis von 1mg/kg, 2mg/kg und 1mg/kg. Bei Maus und Hund beträgt die T_1/2term 1,1 bzw. 3,7 h nach einer einzelnen i.v.-Dosis von 1 mg/kg. Bei Ratten beträgt die T_1/2term 2,7 h nach einer einzelnen i.v.-Dosis von 2 mg/kg. Die orale Bioverfügbarkeit bei Maus und Ratte beträgt 35 % bzw. 27 % bei einer Dosis von 30 mg/kg p.o. Bei Hunden beträgt die orale Bioverfügbarkeit 111 % (15 mg/kg, p.o.)[3].

• Zelllinien

  KCL-22 cells

• Konzentrationen

  0-250 nM

• Inkubationszeit

  1 h

• Methode

  KCL-22 cells are treated across a range of concentrations of Asciminib (ABL001) for 1 hour. After treatment, cells are harvested, protein lysates generated and analyzed with Western Blots.

• Tiermodelle

  Subcutaneous KCL-22 CML xenograft model (athymic nude mice, 6-8 weeks old)

• Dosierungen

  7.5, 15 and 30 mg/kg

• Verabreichung

  p.o or i.v