Onalespib (AT13387)

Katalog-Nr.S1163 Charge:S116303

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Technische Daten

Formel

C24H31N3O3
Molekulargewicht 409.52 CAS-Nr. 912999-49-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 25 mg/mL (61.04 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Onalespib (AT13387) ist ein selektiver potenter Hsp90-Inhibitor mit einer IC50 von 18 nM in A375-Zellen und zeigt eine lange Dauer der Antitumoraktivität. Phase 2.
Ziele
HSP90
(Cell-free assay)
18 nM
In vitro Die Kd für die Bindung von Onalespib (AT13387) beträgt 0,7 nM. Dies vergleicht sich mit einer Kd von 6,7 nM für die Bindung des Ansamycins 17-AAG an die gleiche Stelle. Die mittlere Stöchiometrie der Bindung für diese Verbindung beträgt 1,03. Ihre Hemmung einer Reihe isolierter Kinasen, einschließlich CDK1, CDK2, CDK4, FGFR3, PKB-b, JAK2, VEGFR2, PDGFRβ und Aurora B, wird ebenfalls untersucht. Keine der getesteten Kinasen wird bei Konzentrationen unter 30 μM signifikant gehemmt. Es ist ein potenter Inhibitor der Proliferation und des Überlebens vieler verschiedener Zelllinien (wie der MES-SA-Zelllinie) aus einer Vielzahl verschiedener Tumortypen. In einem Panel von 30 Tumorzelllinien hemmt es die Zellproliferation potent mit GI50-Werten im Bereich von 13–260 nM. Die Verbindung hemmt auch die Proliferation der nicht-tumorigenen menschlichen Prostata-Epithelzelllinie PNT2 mit einem GI50-Wert von 480 nM.
In vivo Bei intermittierender Verabreichung konnte Onalespib (AT13387) in Dosen von bis zu 70 mg/kg zweimal wöchentlich oder 90 mg/kg einmal wöchentlich toleriert werden. Der Körpergewichtsverlust bei Mäusen überschreitet in allen Fällen außer einem 20 % nicht, bevor er sich erholt, und der Verlust ist nach der zweiten Dosis am höchsten. Die Tumorwachstumshemmung ist bei NCI-H1975 für beide Dosierungsschemata ähnlich. Die Aufrechterhaltung der Antitumorwirkungen mit einer so verlängerten behandlungsfreien Periode steht im Einklang mit der erweiterten pharmakodynamischen Wirkung dieser Verbindung, die für mutiertes EGFR und andere Biomarker in vitro und in vivo beobachtet wurde, und der verlängerten Retention davon in Tumoren.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[2]
  • HSP90 competition isothermal calorimetry

    Kd-Werte für die Bindung von Onalespib (AT13387) an HSP90 werden mittels eines kompetitiven isothermen Kalorimetrie (ITC)-Formats bestimmt. ITC-Experimente werden an einem Micro Cal VP-ITC bei 25 °C in einem Puffer durchgeführt, der 25 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2 und 1 mM Tris(2-carboxy-ethyl)phosphin bei pH 7,4 enthält, um die höhere Affinität aufrechtzuerhalten
Zell-Assay:[2]
  • Zelllinien

    A375, 22RV1 and T474 cells

  • Konzentrationen

    1 μM

  • Inkubationszeit

    4 hours

  • Methode

    The human cell lines including A375, 22RV1, T474, DU1 45, LNCa P, MCF-7, DA-MB-468 are seeded into 96-well plates before the addition of Onalespib (AT13387) in 0.1% (v/v) DMSO. GI50 are determined using a 10-point dose response curve for three cell doubling times. After incubation with this compound at 10% (v/v), Alamar blue is added, and cells are incubated for a further 4 hours. Fluorescence is read.
Tierstudie:[2]
  • Tiermodelle

    Athymic BALB /c mice

  • Dosierungen

    80 mg/kg

  • Verabreichung

    Intraperitoneal adminis tration

Referenzen

  • http://mct.aacrjournals.org/cgi/content/meeting_abstract/8/12_MeetingAbstracts/A217
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22181674/

Kundenproduktvalidierung

IC50 determinations of compound S1 and S13 on heat shock poteins ATPase activity using ADP fluorescence assay. (A)inhibition of HSP70 (B) inhibition of HSP90 The test compounds were diluted from mother plates (10 mM in 100% (v/v) DMSO) into series ofconcentration (in 2.0% (v/v) DMSO). AT13387 and 17-DMAG were used as positive controls in each assay. Data were performed in triplicate andanalyzed by GraphPad.Prism.

Daten von [ PLoS One , 2013 , 8, e59315 ]

Relative effect of pharmacological HSP90 inhibition by (B) onalespib (AT13387, 10-40 nM) on the viability of FANCA wild-type and FANCA null cells under normal conditions or with increasing concentrations of MMC. Left panels indicate the effects of the indicated inhibitor on cell growth; middle panels the effects onMMCtolerance in FANCA-wild-type cells; right panels the effects onMMCtolerance in FANCA null cells Data presented as the mean ± SEM from 2 independent experiments.

Daten von [ , , Cell, 2017, 168(5):856-866 ]

The cultured cells were pretreated with the indicated doses of onalespib for 60 min, and then stimulated by 10 μM of PGF2α or vehicle for 10 min. The cell extracts were then subjected to SDS-PAGE with subsequent Western blot analysis with antibodies against phospho-specific p38 MAP kinase or p38 MAP kinase. The histogram shows the quantitative representations of the levels of phosphorylated p38 MAP kinase after normalization with respect to p38 MAP kinase obtained from laser densitometric analysis. The levels were expressed as the fold increase to the basal levels presented as lane 1. Each value represents the mean ± S.E.M. of triplicate determinations from three independent cell preparations. *p<0.05 compared to the value of control. **p<0.05 compared to the value of PGF2α alone.

Daten von [ , , PLoS One, 2017, 12(5):e0177878 ]

Sellecks Onalespib (AT13387) Wurde zitiert von 34 Publikationen

In Vivo Visualization and Quantification of Brain Heat Shock Protein 90 with [11C]HSP990 in Healthy Aging and Neurodegeneration [ J Nucl Med, 2025, jnumed.124.268961] PubMed: 40306968
Enhancing glioblastoma therapy: unveiling synergistic anticancer effects of Onalespib - radiotherapy combination therapy [ Front Oncol, 2025, 15:1451156] PubMed: 39949745
Radiosynthesis and Evaluation of [18F]FEHSP990 as Novel PET Tracer for Hsp90 PET Imaging [ J Labelled Comp Radiopharm, 2025, 68(4):e4144] PubMed: 40219580
The HSP90 inhibitor HVH-2930 exhibits potent efficacy against trastuzumab-resistant HER2-positive breast cancer [ Theranostics, 2024, 14(6):2442-2463] PubMed: 38646654
ARF suppression by MYC but not MYCN confers increased malignancy of aggressive pediatric brain tumors [ Nature Communications, 2023, 1221-2023)] PubMed: None
ARF suppression by MYC but not MYCN confers increased malignancy of aggressive pediatric brain tumors [ Nat Commun, 2023, 14(1):1221] PubMed: 36869047
Enhanced Therapeutic Effects of 177Lu-DOTA-M5A in Combination with Heat Shock Protein 90 Inhibitor Onalespib in Colorectal Cancer Xenografts [ Cancers (Basel), 2023, 15(17)4239] PubMed: 37686514
Combination therapy of tyrosine kinase inhibitor sorafenib with the HSP90 inhibitor onalespib as a novel treatment regimen for thyroid cancer [ Sci Rep, 2023, 10.1038/s41598-023-43486-z] PubMed: 37803074
Combination therapy of tyrosine kinase inhibitor sorafenib with the HSP90 inhibitor onalespib as a novel treatment regimen for thyroid cancer [ Sci Rep, 2023, 13(1):16844] PubMed: 37803074
Radiosynthesis and preclinical evaluation of [11C]SNX-ab as an Hsp90α,β isoform-selective PET probe for in vivo brain and tumour imaging [ EJNMMI Radiopharm Chem, 2023, 8(1):2] PubMed: 36715827

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