In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
AZD1390 ist ein erster, oral verfügbarer und ZNS-gängiger ATM-Inhibitor mit einer IC50 von 0,78 nM in Zellen und einer über 10.000-fachen Selektivität gegenüber eng verwandten Mitgliedern der PIKK-Enzymfamilie und einer exzellenten Selektivität über ein breites Panel von Kinasen.
Ziele
ATM (Cell-based assay)
0.78 nM
In vitro
AZD1390 blockiert die ATM-abhängige DDR (DNA-Schadensreaktion)-Wegaktivität und induziert in Kombination mit Bestrahlung eine Akkumulation in der G2-Zellzyklusphase, Mikronuklei und Apoptose. Diese Verbindung radiosensibilisiert Gliom- und Lungenkrebszelllinien, wobei p53-mutierte Gliomzellen im Allgemeinen stärker radiosensibilisiert werden als Wildtyp-Zellen. Dies führt zu einer erhöhten Genominstabilität.
In vivo
AZD1390 zeigt eine ausgezeichnete orale Bioverfügbarkeit bei präklinischen Spezies (66 % bei Ratten und 74 % bei Hunden). Es kann die BBB in PET-Studien an nichtmenschlichen Primaten effizient überwinden. In orthotopen Xenograft-Modellen von Hirnkrebs wurden nach nur 2 oder 4 Tagen Kombinationsbehandlung dieser Verbindung mit Strahlentherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie profunde Tumorregressionen und eine erhöhte Überlebensrate der Tiere (>50 Tage) beobachtet. In in-vivo syngenen und von Patienten stammenden Gliom- sowie orthotopen Lungen-Hirn-Metastasenmodellen induziert diese Verbindung, die in Kombination mit täglichen IR-Fraktionen (Ganzhirn- oder stereotaktische Strahlentherapie) dosiert wird, signifikant Tumorregressionen und eine erhöhte Überlebensrate der Tiere im Vergleich zur alleinigen IR-Behandlung. Diese Verbindung besitzt günstige physikalische, chemische, PK- und PD-Eigenschaften, die für klinische Anwendungen geeignet sind, die Expositionen innerhalb des zentralen Nervensystems erfordern.
Cells (3000 per well) are seeded in a 384-well format in RPMI with 10% fetal bovine serum.After 24 hours, plates are Echo-dosed with a semi-log dose dilution of this compound from a top concentration of 1250 nM. One hour after compound dosing, plates are irradiated with 0, 2.5, or 4 Gy. At 1, 6, 24, and 48 hours after irradiation, plates are fixed by adding a 1:1 volume of 8% PFA directly to the medium to give a final concentration of 4% PFA and incubated for 30 min at room temperature before washing three times with phosphate-buffered saline solution (PBSA).
a lung NCI-H2228 xenograftmodel either implanted into nude mice brains directly (intracranial brain) or injected into the carotid artery [intracarotid artery (ICA)]
A biscarbene gold(I)-NHC-complex overcomes cisplatin-resistance in A2780 and W1 ovarian cancer cells highlighting pERK as regulator of apoptosis
[ Cancer Chemother Pharmacol, 2023, 92(1):57-69]
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