Lanabecestat (AZD3293)

Katalog-Nr.S8193 Charge:S819301

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Technische Daten

Formel

C₂₆H₂₈N₄O

Molekulargewicht

412.53

CAS-Nr.

1383982-64-6

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

82 mg/mL (198.77 mM)

Ethanol

82 mg/mL (198.77 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

Lanabecestat (AZD3293, LY3314814) ist ein oraler beta-Secretase 1 cleaving enzyme (BACE) Inhibitor mit einer Hemmkonstante Ki von 0,4 nM.

Ziele

BACE
(Cell-free assay)

0.4 nM(Ki)

In vitro

Lanabecestat (AZD3293, LY3314814) ist ein potenter, hochpermeabler, oral aktiver, Blut-Hirn-Schranke (BBB) penetrierender BACE1-Inhibitor mit einzigartiger langsamer Off-Rate-Kinetik. Wenn die Wirksamkeit dieser Verbindung hinsichtlich der Sekretion von A40 und sAPP in einer Reihe zellulärer Modelle untersucht wird, zeigt sie pM-Wirksamkeit in primären Neuronenkulturen von Mäusen und Meerschweinchen sowie in SH-SY5Y-Zellen, die APP überexprimieren (IC50 = 610 pM, 310 pM bzw. 80 pM). Es wird auch in einem Panel von mehr als 350 in vitro Radioligandenbindungs- und Enzymaktivitätsassays getestet, die eine vielfältige Reihe von Rezeptoren, Ionenkanälen, Transportern, Kinasen und Enzymen bis zu einer Konzentration von 10 M abdecken. Es werden einige signifikante Reaktionen beobachtet, diese hatten jedoch eine mindestens 1.000-fache Selektivität gegenüber BACE1, was somit die Spezifität für BACE1 anzeigt. Die Off-Rate von AZD3293 hat eine geschätzte t_1/2 von ungefähr 9 h.

In vivo

Lanabecestat (AZD3293) zeigt signifikante dosis- und zeitabhängige Reduktionen der Plasma-, Liquor- und Gehirnkonzentrationen von A40, A42 und sAPP in vivo bei Mäusen, Meerschweinchen und Hunden. In der PK-Studie mit Hunden wurde seine Bioverfügbarkeit mit 80 % (F = 0,8) bestimmt. Die präklinischen Daten unterstützen die klinische Entwicklung dieser Verbindung nachdrücklich, und Patienten mit AD werden derzeit in eine kombinierte Phase 2/3-Studie rekrutiert, um ihre krankheitsmodifizierenden Eigenschaften zu testen.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:^{^[1]}	Zelllinien SH-SY5Y, SH-SY5Y overexpressing wild type AβPP, HEK293 cells overexpressing AβPP with the Swedish mutation (K595N/M596L), N2A cells, and primary cortical neurons isolated from fetal C57BL/6 mice (E16) or Dunkin-Hartley guinea pigs (E25-27) Konzentrationen -- Inkubationszeit 5 to 16 h Methode After incubation with different concentrations of Lanabecestat (AZD3293) for 5 to 16 h, the release of sAβPPβ, Aβ1-40, Aβ1-42, or sAβPPα into the medium is analyzed using specific commercial ELISA or kits from Meso Scale Discovery.
Tierstudie:^{^[1]}	Tiermodelle C57BL/6 mice Dosierungen 50, 100, or 200μmol/kg Verabreichung oral administration

Zell-Assay:^{^[1]}

Zelllinien
SH-SY5Y, SH-SY5Y overexpressing wild type AβPP, HEK293 cells overexpressing AβPP with the Swedish mutation (K595N/M596L), N2A cells, and primary cortical neurons isolated from fetal C57BL/6 mice (E16) or Dunkin-Hartley guinea pigs (E25-27)
Konzentrationen
--
Inkubationszeit
5 to 16 h
Methode
After incubation with different concentrations of Lanabecestat (AZD3293) for 5 to 16 h, the release of sAβPPβ, Aβ1-40, Aβ1-42, or sAβPPα into the medium is analyzed using specific commercial ELISA or kits from Meso Scale Discovery.

Tierstudie:^{^[1]}

Tiermodelle
C57BL/6 mice
Dosierungen
50, 100, or 200μmol/kg
Verabreichung
oral administration

Referenzen

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26890753/

Kundenproduktvalidierung

: Daten von [ , , Anal Bioanal Chem, 2017, 409(28):6635-6642 ]

Sellecks Lanabecestat (AZD3293) Wurde zitiert von 6 Publikationen

A study of protein-drug interaction based on solvent-induced protein aggregation by fluorescence correlation spectroscopy [ Analyst, 2022, 10.1039/d2an00031h]	PubMed: 35253833
Partial Reduction of Amyloid β Production by β-Secretase Inhibitors Does Not Decrease Synaptic Transmission [ Alzheimers Res Ther, 2020, 26;12(1):63]	PubMed: 32456694
Multiple proteases are involved in mesothelin shedding by cancer cells [ Commun Biol, 2020, 3(1):728]	PubMed: 33262421
Multiple BACE1 inhibitors abnormally increase the BACE1 protein level in neurons by prolonging its half-life. [ Alzheimers Dement, 2019, 15(9):1183-1194]	PubMed: 31416794
A cellular complex of BACE1 and γ-secretase sequentially generates Aβ from its full-length precursor. [ J Cell Biol, 2019, 218(2):644-663]	PubMed: 30626721
A microfluidics-based mobility shift assay to identify new inhibitors of β-secretase for Alzheimer's disease [Liu R, et al. Anal Bioanal Chem, 2017, 409(28):6635-6642]	PubMed: 28889204

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