AZD5991

AZD5991 ist ein potenter und direkter Inhibitor von Mcl-1 mit hoher Selektivität gegenüber anderen Bcl-2-Familienproteinen. Diese Verbindung bindet direkt an Mcl-1 und induziert schnelle Apoptosis in Krebszellen, insbesondere Myelom- und akute myeloische Leukämiezellen (GI50 < 100nM), durch Aktivierung des Bak-abhängigen mitochondrialen apoptotischen Signalwegs. In einem Panel von krebsabgeleiteten Zelllinien hämatologischen oder soliden Tumorursprungs tötet diese Chemikalie bevorzugt hämatologische Zellen[1][3].

AZD5991 zeigt potente Antitumoraktivität in vivo mit vollständiger Tumorrückbildung in mehreren Modellen des multiplen Myeloms und der akuten myeloischen Leukämie nach einer einzigen verträglichen Dosis als Monotherapie oder in Kombination mit Venetoclax. In diesen In-vivo-Studien korreliert die zytotoxische Aktivität dieser Verbindung eng mit der Induktion des mitochondrialen apoptotischen Signalwegs, wie durch die Spaltung von Caspase-3 und PARP belegt wird[1].

• Zelllinien

  MOLP-8 cells

• Konzentrationen

  0-500 nM

• Inkubationszeit

  30 min

• Methode

  MOLP-8 cells are treated with AZD5991 or DMSO ontrol for 30 min. Then samples are centrifuged and pellet resuspended in ice-cold lysis buffer and incubated for 20 min on ice with vortexing every 5 min. Next, samples are centrifuged and protein concentration was assessed. Samples are pre-cleared for 30 min using rotation at 4 °C with 50% slurry of Protein A/G magnetic beads followed by incubation with anti-Mcl-1 antibody overnight at 4 °C with rotation. Protein A/G magnetic beads are then added for 1 h at 4 °C with rotation. Beads are washed four times with lysis buffer / PBS (1:1), then 10% sample reducing agent is added to each IP pellet followed by western blotting analysis.

• Tiermodelle

  Subcutaneous MOLP-8 tumors model (Female C.B.-17 SCID mice)

• Dosierungen

  10-100 mg/kg

• Verabreichung

  IV