In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
AZD8186 ist ein potenter und selektiver Inhibitor von PI3Kβ und PI3Kδ mit IC50 von 4 nM bzw. 12 nM. Phase 1.
Ziele
PI3Kβ (Cell-free assay)
PI3Kδ (Cell-free assay)
PI3Kα (Cell-free assay)
4 nM
12 nM
35 nM
In vitro
AZD8186 hemmt p-Akt in MDA-MB-468-Zellen, die empfindlich auf PI3Kβ-Hemmung reagieren, und Jeko B-Zellen, die empfindlich auf PI3Kδ-Hemmung reagieren, mit IC50 von 3 nM bzw. 4 nM. Diese Verbindung zeigt eine bevorzugte Wachstumshemmungsaktivität in den meisten PTEN-defizienten Zelllinien mit GI50 von <1 μM.
In vivo
Bei Nacktmäusen mit PTEN-defizienten PC3-Prostatatumor-Xenografts hemmt AZD8186 (100 mg/kg, p.o.) die Akt-Phosphorylierungsspiegel stark und verursacht eine signifikante Tumorwachstumshemmung. In Kombination mit ABT führt diese Verbindung (60 mg/kg, p.o.) zu einer vollständigen Hemmung des Tumorwachstums. In den Maus-PTEN-Null-TNBC-Modellen HCC70 und MDA-MB-468 sowie den Prostatamodellen HID28 hemmt diese Chemikalie (50 mg/kg, p.o.) ebenfalls das Wachstum von Tumoren. Die Kombinationstherapie mit dieser Verbindung und Androgenentzug führt zu einer lang anhaltenden Tumorregression, die auch nach Beendigung der Behandlung anhielt.
Die Hemmung von PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ und PI3Kδ humanen rekombinanten PI3K-Isoformen wird unter Verwendung eines Kinase-Glo Plus Assay Kits bewertet. 12-Punkt-Halblog-Konzentrations-Wirkungs-Kurven mit einer Top-Konzentration von 100 μM werden erstellt, indem in DMSO gelöste Verbindungen mit einem Echo 555 in weiße 384-Well-Medium-Bindungs-Mikroplatten dosiert werden. 3 μL des entsprechenden PI3K in Tris-Puffer (50 mM Tris pH 7,4, 0,05 % CHAPS, 2,1 mM DTT und 10 mM MgCl2) werden hinzugefügt. Die Platte wird abgedeckt und 20 Minuten lang mit der Verbindung vorinkubiert, bevor 3 μL Substratlösung, die PIP2 und ATP enthält, hinzugefügt werden. Die Enzymreaktion wird nach 80 Minuten durch Zugabe der Kinase Glo-Detektionslösung gestoppt. Die Platten werden abgedeckt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, bevor das Lumineszenzsignal mit einem PHERAstar-Plattenleser abgelesen wird. Die Endkonzentrationen von DMSO, ATP und PIP2 im Assay betragen 2 %, 8 μM bzw. 80 μM. Die Endkonzentrationen von PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ und PI3Kδ betragen jeweils 20 nM, 20 nM, 45 nM und 30 nM. Für PI3Kα, PI3Kβ und PI3Kδ wird die Konzentration des aktiven Enzyms wie im Abschnitt zur Bestimmung der engen Bindungsgrenze des Enzymassays beschrieben bestimmt. Für PI3Kγ wird die Enzymkonzentration durch Bradford-Assay bestimmt. IC50-Werte werden mit Genedata Screener berechnet.
Cells are seeded in 96-well plates, at a density to allow for logarithmic growth during the 72 hour assay, and incubated overnight at 37°C, 5% CO2. Cells are treated with AZD8186 (30 to 0.003 μM) for 72 hours and cell proliferation measured by MTS. The CellTiter Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay reagent is used in accordance with the manufacturer’s protocol and Absorbance measured with Tecan Ultra instrument. Pre-dose measurements are made and the concentration needed to reduce the growth of treated cells to half that of untreated cells (GI50) values are determined.
Combined inhibition of CDK4/6 and AKT is highly effective against the luminal androgen receptor (LAR) subtype of triple negative breast cancer
[ Cancer Lett, 2024, 604:217219]
A high-content microscopy drug screening platform for regulators of the extracellular digestion of lipoprotein aggregates by macrophages
[ bioRxiv, 2024, 2024.09.26.615160]
Vertical Inhibition of the RAF-MEK-ERK Cascade Induces Myogenic Differentiation, Apoptosis, and Tumor Regression in H/NRASQ61X Mutant Rhabdomyosarcoma
[ Mol Cancer Ther, 2022, 21(1):170-183]
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