Baricitinib (LY3009104)

Baricitinib (LY3009104) hemmt die IL-6-stimulierte Phosphorylierung des kanonischen Substrats STAT3 (pSTAT3) und die nachfolgende Produktion des Chemokins MCP-1 mit IC50-Werten von 44 nM bzw. 40 nM in PBMCs. Diese Verbindung hemmt auch pSTAT3, stimuliert durch IL-23 mit IC50 von 20 nM in isolierten naiven T-Zellen. [1]

Baricitinib (LY3009104) hemmt die IL-6-stimulierte Phosphorylierung von STAT3 in Vollblut mit einer IC50 von 128 nM. Es wird erwartet, dass diese Verbindung (10 mg/kg p.o.) die JAK1/2-Signalübertragung (um ≥50 %) in Ratten für etwa 8 Stunden hemmt. Es (10 mg/mL, p.o.) hemmt die Krankheitsscores dosisabhängig bei Ratten mit etablierter Krankheit im Adjuvans-Arthritis-Modell. Diese Behandlung hemmt im Vergleich zum Vehikel die Zunahme des Hinterpfotenvolumens während der 2 Behandlungswochen um 50 % bei einer Dosis von 1 mg/kg und um >95 % bei Dosen von 3 mg/kg oder 10 mg/kg. Die Verbindung hemmt im Vergleich zum Vehikel auch den kombinierten Score aus Immuninfiltrat, Ödem und periartikulärem Gewebeerscheinungsbild um 27 % bei einer Dosis von 1 mg/kg, 64 % bei Dosen von 3 mg/kg und 82 % bei Dosen von 10 mg/kg bei Ratten mit etablierter Krankheit im Adjuvans-Arthritis-Modell. Es reduziert die Knochenresorption um 15 %, 61 % und 67 % mit steigender Dosis (1, 3 und 10 mg/kg) bei Ratten mit etablierter Krankheit im Adjuvans-Arthritis-Modell. Diese Chemikalie (10 mg/kg, täglich für 2 Wochen, p.o.) führt zu radiographischen Verbesserungen mit Wiederherstellung der normalen Architektur und des Erscheinungsbildes von Knöchel und Tarsalia bei Ratten mit etablierter Krankheit im Adjuvans-Arthritis-Modell. Es reduziert die pSTAT3-Spiegel dosis- und zeitabhängig im peripheren Blut von rAIA-Tieren. Dieses Mittel (10 mg/mL, p.o.) verbessert einen kombinierten Score von Gelenkschäden um 47 % im murinen CIA-Modell. Es (10 mg/kg) reduziert Pannus (74 %) und Knochenschäden (78 %) und verbessert Knorpelschäden (43 %) und Entzündungszeichen (33 %), was zu einer 53 %igen Verbesserung eines aggregierten Krankheitsscores im Kollagen-Ab-induzierten Arthritis (CAIA)-Mausmodell führt. Die Verbindung (10 mg/kg) hemmt die Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ um 48 % sowohl im CIA- als auch im CAIA-Modell. [1]

Es ist wirksam bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf krankheitsmodifizierende Medikamente und Biologika refraktär sind. [2]

Es hemmt bevorzugt JAK1 und JAK2 mit einer 10-fachen Selektivität gegenüber Tyk2 und einer 100-fachen Selektivität gegenüber JAK3. Die beobachteten Wirkungen von GLPG-0634 auf den ACR20 scheinen, wenn auch in einer kleineren Studie, mindestens so gut zu sein wie die mit Tofacitinib beobachteten und denen von Baricitinib überlegen, da diese Chemikalie die ACR20-Werte in Phase-IIa-Studien nur moderat beeinflusst. [3]

Es hat die dosislimitierende Nebenwirkung, Anämie zu induzieren, die auf seine Auswirkungen auf JAK2 zurückgeführt wurde, hat aber eindeutig Wirksamkeit gezeigt. [4]

• Biochemische Assays

  Enzymassays für Baricitinib (LY3009104) werden unter Verwendung eines homogenen, zeitaufgelösten Fluoreszenzassays mit rekombinanten Epitop-markierten Kinasedomänen (JAK1, 837-1142; JAK2, 828-1132; JAK3, 718-1124; Tyk2, 873-1187) oder Vollängenenzym (cMET und Chk2) und Peptidsubstrat durchgeführt. Jede Enzymreaktion wird mit oder ohne diese Verbindung (11-Punkt-Verdünnung), JAK-, cMET- oder Chk2-Enzym, 500 nM (100 nM für Chk2) Peptid, ATP (bei der Km spezifisch für jede Kinase oder 1 mM) und 2,0 % DMSO in Assay-Puffer durchgeführt. Der berechnete IC50-Wert ist die Konzentration, die zur Hemmung von 50 % des Fluoreszenzsignals erforderlich ist.

• Tiermodelle

  Collagen-induced arthritis (CIA) mice

• Dosierungen

  10 mg/mL

• Verabreichung

  orally