Belvarafenib

Biochemisch für über 120 Kinasen getestet, zeigt HM95573 eine hohe Selektivität gegenüber BRAF-Mutanten und CRAF-Kinasen. Die halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC50) von HM95573 gegen BRAFWT-, BRAFV600E- und CRAF-Kinasen betragen 41 nM, 7 nM bzw. 2 nM. Die stark gehemmten Kinasen nach den RAF-Kinasen scheinen CSF1R (44 nM), DDR1 (77 nM) und DDR2 (182 nM) zu sein. HM95573 hemmt potent das Wachstum von BRAF-mutierten Melanomzelllinien wie A375 (IC50: 57 nM) und SK-MEL-28 (69 nM) sowie von NRAS-mutierten Melanomzelllinien wie SK-MEL-2 (53 nM) und SK-MEL-30 (24 nM). Darüber hinaus werden die Phosphorylierungen von MEK- und ERK-Downstream-Kinasen, die mit der Zellproliferation assoziiert sind, durch die Behandlung mit HM95573 in BRAF-mutierten und NRAS-mutierten Melanomzellen wirksam gehemmt. HM95573 hemmt die Downstream-Signalgebung in Melanomzellen selbst in Anwesenheit von HGF, von dem bekannt ist, dass es eine angeborene Resistenz gegenüber RAF-Inhibitoren vermittelt[1].

HM95573 zeigt eine ausgezeichnete Antitumoraktivität in Mausmodellen, die mit BRAF-Mutationszelllinien (z.B. A375 und SK-MEL-28) und NRAS-Mutationszelllinien (wie SK-MEL-2 und SK-MEL-30) xenotransplantiert wurden[1].

• Zelllinien

  SUM-159 cells

• Konzentrationen

  5 μM

• Inkubationszeit

  48 h

• Methode

  SUM-159 cells were treated with the pan-Raf inhibitor, belvarafenib, for 48 h