Berzosertib (VE-822)

Katalog-Nr.S7102 Charge:S710207

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Technische Daten

Formel

C24H25N5O3S
Molekulargewicht 463.55 CAS-Nr. 1232416-25-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 24 mg/mL (51.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Berzosertib (VE-822, VX970, M6620) ist ein ATR-Inhibitor mit einer IC50 von 19 nM in HT29-Zellen.
Ziele
ATR
(HT29 cells)
19 nM
In vitro

Berzosertib (VE-822) in einer Konzentration von 80 nM schwächt den ATR-Signalweg ab und reduziert das Überleben in Tumorzellen als Reaktion auf XRT und LY-188011. Es schwächt auch die ATR-Signalgebung in normalen Zellen ab, ohne die strahlen- und LY-188011-induzierte Abtötung in solchen Zellen zu verstärken. Diese Verbindung erhöht die XRT-induzierten residualen γH2AX- und 53BP1-Foci im Vergleich zu XRT in MiaPaCa-2- und PSN-1-Zellen. Die Vorbehandlung verringert die Rad51-Foci nach XRT in MiaPaCa-2- und PSN-1-Zellen. Allein erhöht es den G1-Phasenanteil in MiaPaCa-2- und PSN-1-Zellen und hebt den XRT-angereicherten G2/M-Phasenanteil in diesen Zellen auf. VE-822 hat allein eine geringe Wirkung, während es in Kombination mit XRT und/oder LY-188011 die frühe und späte Apoptose in PSN-1-Zellen verstärkt, die in der Dreifachkombination am stärksten ist.

Es erhöht die Tumorantwort auf DNA-schädigende Mittel, die mit der Blockade von pChk1 Ser345 verbunden sind.

In vivo

Berzosertib (VE-822) hemmt in einer Dosis von 60 mg/kg Phospho-Ser-345-Chk1 bei Mäusen mit PSN-1-Tumoren nach DNA-schädigenden Mitteln. In Kombination mit XTR verdoppelt es die Zeit, die Tumoren benötigen, um auf 600 mm3 anzuwachsen, im Vergleich zu XRT allein bei Mäusen mit sowohl PSN-1- als auch MiaPaCa-2-Tumoren. Wenn es zur Kombination von LY-188011 und XRT hinzugefügt wird, verlängert diese Verbindung die Tumorwachstumsverzögerung erheblich im Vergleich zur Gem+XRT1-Gruppe bei Mäusen mit PSN-1-Tumoren. Die Kombination mit XRT1 erhöht die Aufnahme in Tumoren um 44 % im Vergleich zu XRT1, was darauf hindeutet, dass die Zugabe von VE-822 die γH2AX-Phosphorylierung und die Persistenz von durch XRT verursachten DNA-Schäden erhöhte.

Merkmale Der erste ATR-gezielte Medikamentenkandidat mit hoher Selektivität für ATR.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    HT29 cells

  • Konzentrationen

    19 nM

  • Inkubationszeit

    24 h

  • Methode

    Cells were treated with different concentrations of Berzosertib (VE-822).
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    mice bearing PSN-1 or MiaPaCa-2 tumors

  • Dosierungen

    60 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222511/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23583268/

Kundenproduktvalidierung

Western blot analysis of scr or siPNUTS transfected cells without IR or 6 h after 10 Gy. VE-822 was added for 2, 5, 15, 30 or 60 min to indicated samples 6 h after 10 Gy.

Daten von [ , , Nucleic Acids Res, 2018, doi:10.1093/nar/gky1233 ]

Combination treatment enhanced the DNA damage effect presented by examining fluorescence intensity of γ-H2A.X and p53 in ESCC cells. Cells treated with cisplatin, VE-822, or combination of two drugs for 24 h were fixed and co-labeled with anti-γH2AX and anti-p53 antibodies. The γ-H2A.X and p53 foci were analyzed by immunofluorescence microscopy. Combination treatment resulted in accumulation of DNA damage presented by stronger and more fluorescence staining of γ-H2AX and p53.

Daten von [ , , Cancer Lett, 2018, 432:56-68 ]

Flow cytometry analysis of E14.5 FL lineage negative cells from indicated genotypes treated with ATMi (KU-55933; 1nM), ATRi (VE-822; 1nM) or both inhibitors or DMSO as a negative control for 24 hours in culture before AnnexinV and PI levels were measured.

Daten von [ , , Sci Rep, 2016, 6:27379. ]

The copy number of HPV16 genomes was measured by qPCR.

Daten von [ , , J Virol, 2015, 89(9): 5040-59 ]

Sellecks Berzosertib (VE-822) Wurde zitiert von 147 Publikationen

KEAP1 and STK11/LKB1 alterations enhance vulnerability to ATR inhibition in KRAS mutant non-small cell lung cancer [ Cancer Cell, 2025, 43(8):1530-1548.e9] PubMed: 40645185
Homologous recombination promotes non-immunogenic mitotic cell death upon DNA damage [ Nat Cell Biol, 2025, 27(1):59-72] PubMed: 39805921
Regulated TRESLIN-MTBP loading governs initiation zones and replication timing in human DNA replication [ Nat Commun, 2025, 16(1):10069] PubMed: 41331242
Selective targeting of genome amplifications and repeat elements by CRISPR-Cas9 nickases to promote cancer cell death [ Nat Commun, 2025, 16(1):5126] PubMed: 40456709
Mouse MRE11-RAD50-NBS1 is needed to start and extend meiotic DNA end resection [ Nat Commun, 2025, 16(1):3613] PubMed: 40240347
The DNA replication checkpoint prevents PCNA/RFC depletion to protect forks from HLTF-induced collapse in human cells [ Mol Cell, 2025, 85(13):2474-2486.e6] PubMed: 40578346
Gemcitabine and ATR inhibitors synergize to kill PDAC cells by blocking DNA damage response [ Mol Syst Biol, 2025, 21(3):231-253] PubMed: 39838187
Homologous Repair-Deficient Pancreatic Cancer: Refined Targeting of DNA Damage Response is an Effective Therapeutic Strategy [ United Eur Gastroent, 2025, 13(7):1328-1342] PubMed: 40823818
TOX High-Mobility Group Box Family Member 4 promotes DNA double-strand break repair via nonhomologous end joining [ J Biol Chem, 2025, 301(6):110174] PubMed: 40328361
Inhibiting the DNA damage repair of HNSCC cells in combination with normo-fractionated radiotherapy influences clonogenicity, senescence and expression of NK cell activation markers [ Sci Rep, 2025, 15(1):31827] PubMed: 40883442

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