Lifirafenib (BGB-283)

Lifirafenib (BGB-283) hemmt potent die BRAFV600E-aktivierte ERK-Phosphorylierung und Zellproliferation in vitro. Es zeigt eine selektive Zytotoxizität und hemmt bevorzugt die Proliferation von Krebszellen, die BRAFV600E- und EGFR-Mutation/Amplifikation aufweisen. In BRAFV600E-Kolorektalkrebszelllinien hemmt diese Verbindung effektiv die Reaktivierung von EGFR und die EGFR-vermittelte Zellproliferation. Es zeigt eine selektive Zytotoxizität gegenüber Zelllinien, die BRAFV600E- oder EGFR-Mutationen aufweisen. In A431-Zellen hemmt es die EGF-induzierte EGFR-Autophosphorylierung an Tyr1068 dosisabhängig. In WiDr-Kolorektalkrebszellen zeigt es sich in der Lage, die Feedback-Aktivierung der EGFR-Signalübertragung zu hemmen und eine anhaltende Hemmung von pERK zu erreichen[1].

Die Behandlung mit Lifirafenib (BGB-283) führt zu einer dosisabhängigen Tumorwachstumshemmung, begleitet von partiellen und vollständigen Tumorregressionen sowohl in Zelllinien-abgeleiteten als auch in primären menschlichen Kolorektaltumor-Xenotransplantaten, die eine BRAFV600E-Mutation aufweisen. Es ist hochwirksam in BRAF(V600E)-Kolorektalkrebs-Xenotransplantationsmodellen, einschließlich HT29, Colo205 und zwei primären Tumor-Xenotransplantaten, die eine BRAFV600E-Mutation aufweisen. Darüber hinaus zeigt diese Verbindung eine überzeugende Wirksamkeit in einem WiDr-Xenotransplantationsmodell, bei dem nach BRAF-Hemmung eine EGFR-Reaktivierung induziert wird. Es induziert eine Tumorregression bei HCC827, aber nicht bei A431-Xenotransplantaten. BGB-283 hemmt die Phosphorylierung sowohl von ERK1/2 als auch von EGFR und zeigt eine potente Antitumoraktivität in WiDr-Tumor-Xenotransplantaten. Es hemmt potent die MEK- und ERK-Phosphorylierung sowie die DUSP6-Expression in vivo bei wiederholter Dosierung. Es gibt keinen nachweisbaren Unterschied bei der AKT-Phosphorylierung[1].

• Zelllinien

  A375 cells

• Konzentrationen

  0.03, 1, 10 μM

• Inkubationszeit

  3 days

• Methode

  The number of cells seeded per well of a 96-well plate is optimized for each cell line to ensure logarithmic growth over the 3 days treatment period. Cells are left to attach for 16 hours and then treated with a 10-point dilution series of Lifirafenib (BGB-283) in duplicate. Following a 3-day exposure to the compound, a volume of CellTiter-Glo reagent equal to the volume of cell culture medium present in each well is added. Mixture is mixed on an orbital shaker for 2 minutes to allow cell lysing, followed by 10 minutes incubation at room temperature to allow development and stabilization of luminescent signal. Luminescent signal is measured

• Tiermodelle

  NOD/SCID and BALB/c nude mice

• Dosierungen

  2.5 to 30 mg/kg

• Verabreichung

  p.o.