BGJ398 (Infigratinib)

Katalog-Nr.S2183 Charge:S218307

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Technische Daten

Formel

C26H31Cl2N7O3
Molekulargewicht 560.48 CAS-Nr. 872511-34-7
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 27 mg/mL (48.17 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Infigratinib (BGJ398) ist ein potenter und selektiver FGFR-Inhibitor für FGFR1/2/3 mit einem IC50 von 0,9 nM/1,4 nM/1 nM in zellfreien Assays, >40-fach selektiver für FGFR gegenüber FGFR4 und VEGFR2 und geringer Aktivität gegenüber Abl, Fyn, Kit, Lck, Lyn und Yes. Phase 2.
Ziele
FGFR1
(Cell-free assay)		 FGFR3
(Cell-free assay)		 FGFR2
(Cell-free assay)		 FGFR3 (K650E)
(Cell-free assay)		 FGFR4
(Cell-free assay)
0.9 nM 1.0 nM 1.4 nM 4.9 nM 60 nM
In vitro Infigratinib (BGJ398) verhindert auch VEGFR2 mit geringer Potenz, mit einer IC50 von 0,18 μM zur Hemmung dieses Ziels. Es unterdrückt andere Kinasen, einschließlich ABL, FYN, KIT, LCK, LYN und YES mit IC50-Werten von 2,3 μM, 1,9 μM, 0,75 μM, 2,5 μM, 0,3 μM bzw. 1,1 μM. Auf zellulärer Ebene hemmt diese Verbindung die Proliferation der FGFR1-, FGFR2-Q- und FGFR3-abhängigen BaF3-Zellen mit einer IC50 von 2,9 μM, 2,0 μM bzw. 2 μM. Es stört die Autophosphorylierung an spezifischen Tyrosinresten, einschließlich FGFR-WT, FGFR2-WT, FGFR3-K650E, FGFR3-S249C und FGFR4-WT mit einer IC50 von 4,6 nM, 4,9 nM, 5 nM, 5 nM bzw. 168 nM. Zusätzlich unterdrückt es die Proliferation der Krebszellen mit Wildtyp (WT) FGFR3-Überexpression wie RT112, RT4, SW780 und JMSU1 mit einer IC50 von 5 nM, 30 nM, 32 nM bzw. 15 nM.
In vivo In diesem orthotopen Xenograft-Blasenkrebsmodell induziert BGJ398 nach oraler Verabreichung über 12 aufeinanderfolgende Tage in Dosen von 10 bzw. 30 mg/kg eine Tumorwachstumshemmung und Stase. Interessanterweise zeigen die Tiere, die diese Verbindung erhielten, entweder keinen Gewichtsverlust (10 mg/kg) oder eine Gewichtszunahme von 10% (30 mg/kg), ein weiterer Hinweis auf die Wirksamkeit. RT112-Tumor-tragende und weibliche Rowett-Ratten erhalten eine einmalige orale Verabreichung des Monophosphatsalzes von Infigratinib (BGJ398) in Dosen von 4,25 und 8,51 mg/kg. Es reduziert die Spiegel von pFRS2 und pMAPK signifikant dosisabhängig. Zusätzlich hemmt es signifikant die bFGF-stimulierte Angiogenesis dosisabhängig. Es beeinträchtigt jedoch nicht die VEGF-induzierte Blutgefäßbildung.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay: [1]
  • Radiometrischer Kinase-Assay

    Die enzymatische Kinaseaktivität wird durch Messung der Phosphorylierung eines synthetischen Substrats durch die gereinigte GST-Fusions-FGFR3-K650E-Kinasedomäne in Gegenwart von radiomarkiertem ATP bestimmt. Die Enzymaktivitäten werden gemessen, indem 10 μL einer 3-fach konzentrierten Lösung von Infigratinib (BGJ398) oder Kontrolle mit 10 μL der entsprechenden Substratmischung (peptidisches Substrat, ATP und [γ33P]ATP) gemischt werden. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 10 μL einer 3-fach konzentrierten Enzymlösung in Assay-Puffer gestartet. Die Endkonzentrationen der Assay-Komponenten sind wie folgt: 10 ng GST-FGFR3-K650E, 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 3 mM MnCl2, 3 mM MgCl2, 1 mM DTT, 250 μg/mL PEG 20000, 2 μg/mL Poly(EY) 4:1, 1% DMSO und 0,5 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0,1 μCi). Der Assay wird gemäß der Filterbindungs-(FB)-Methode in 96-Well-Platten bei Raumtemperatur für 10 Minuten in einem Endvolumen von 30 μL, einschließlich dieser Verbindung, durchgeführt. Die enzymatischen Reaktionen werden durch Zugabe von 20 μL 125 mM EDTA gestoppt, und die Inkorporation von 33P in die polypeptidischen Substrate wird wie folgt quantifiziert: 30 μL des gestoppten Reaktionsgemisches werden auf Immobilon-PVDF-Membranen übertragen, die zuvor 5 Minuten lang mit Methanol getränkt, mit Wasser gespült, 5 Minuten lang mit 0,5% H3PO4 getränkt und auf einem Vakuummanifold mit getrennter Vakuumquelle montiert wurden. Nach dem Auftragen wird das Vakuum angeschlossen und jede Vertiefung mit 0,5% H3PO4 (200 μL) gespült. Freie Membranen werden entfernt und viermal auf einem Schüttler mit 1% H3PO4 und einmal mit Ethanol gewaschen. Die Membranen werden getrocknet und mit Zugabe von 10 μL/Vertiefung einer Szintillationsflüssigkeit überschichtet. Die Platten werden schließlich versiegelt und in einem Mikrotiterplatten-Szintillationszähler gezählt. IC50-Werte werden durch lineare Regressionsanalyse der prozentualen Hemmung berechnet.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    Murine BaF3 cell lines

  • Konzentrationen

    0 μM-0.1 μM

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    Murine BaF3 cell lines, whose proliferation and survival has been rendered IL-3-independent by stable transduction with tyrosine kinases activated either by mutation or fusion with a dimerizing partner, are cultured in RPMI-1640 media supplemented with 10% FBS, 4.5 g/L glucose, 1.5 g/L sodium bicarbonate, and Pen/Strep. Cells are passaged twice weekly. The inhibitory effect of Infigratinib (BGJ398) on BaF3 cell proliferation and viability is assessed using a Luciferase bioluminescent assay. Exponentially growing BaF3 or BaF3 Tel-TK cells are seeded into 384-well plates (4250 cells/well) at 50 μL/well using a μFill liquid dispenser in fresh medium. It is serially diluted in DMSO and arrayed in a polypropylene 384-well plate. Then 50 nL of this compound are transferred into the plates containing the cells by using the pintool transfer device, and the plates incubated at 37 °C (5% CO2) for 48 hours. Then 25 μL of Bright-Glo are added, and luminescence is quantified using an Analyst-GT. Custom curve-fitting software is used to produce a logistic fit of percent cell viability as a function of the logarithm of inhibitor concentration. The IC50 value is determined as the concentration needed to reduce cell viability to 50% of a DMSO control.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Athymic nude-nu mice bearing parental RT112 cell line

  • Dosierungen

    10 mg/kg/qd and 30 mg/kg/qd

  • Verabreichung

    Oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21936542/

Kundenproduktvalidierung

<p>Activation of FGFR2 and MAPK by FGFR2-AHCYL1 and its suppression by FGFR inhibitors. Lysates from NIN3T3 cells expressing FGFR2-AHCYL1 or EZR-ROS1 (control) treated with vehicle (DMSO), 0.2 and 1 µM BGJ398, and 0.2 and 1 µM PD173074 were immunoblotted with the relevant antibodies. β-actin was used as a loading control.</p>

Daten von [ Hepatology , 2014 , 59(4), 1427-34 ]

<p>Anchorage-independent growth of NIN3T3 cells expressing FGFR2 fusions and its suppression by FGFR inhibitors (BGJ: BGJ398 and PD: PD173074). The percentage (+/- s.d.) of colonies formed in the presence of FGFR2 inhibitors (0.2 礛) and by KD mutants with respect to those formed by DMSO-treated cells are plotted at the bottom. The NIH3T3 clone expressing EZR-ROS1 was used as a negative control for FGFR inhibitors. *P<0.05.</p>

Daten von [ Hepatology , 2014 , 59(4), 1427-34 ]

BGJ39 distinctly inhibited the inductive effect of FGF2. Just as the results of western blot, BGJ39 not only reversed the down-expression of E-cadherin, but also weakened the expression of BSP and OPN. However, combination of both TGF- β1 and FGF2 containing BGJ39 distinctly improved the expression of fibronectin and periostin. β-actin was used as an internal control for equal protein loading. * P < 0.05, ** P < 0.01.

Daten von [ J Cell Physiol , 2014 , 229(11), 1647-59 ]

<p>we used a FGFR inhibitor (BGJ398) and a MEK inhibitor (PD98059) to confirm that the inhibition of FGF pathway was directly related to the fibroblast-like conversion, and same morphologic change and increased expression of Vim and COL I was observed</p>

, , Oncogene, 2017, 36(27):3831-3841

Sellecks BGJ398 (Infigratinib) Wurde zitiert von 256 Publikationen

3D-Printed Scaffolds Promote Enhanced Spinal Organoid Formation for Use in Spinal Cord Injury [ Adv Healthc Mater, 2025, e04817.] PubMed: 40702833
Selective degradation of FGFR1/2 overcomes antiestrogen resistance in ER+ breast cancer with FGFR1/2 alterations [ Cancer Lett, 2025, 619:217668] PubMed: 40127812
Abrogation of FGFR signaling blocks β-catenin-induced adrenocortical hyperplasia and aldosterone production [ JCI Insight, 2025, 10(21)e184863] PubMed: 40956622
Fibroblast growth factor receptor signaling modulates cholesterol storage in a SOAT1-dependent manner to promote mammary tumor cell invasion [ Breast Cancer Res, 2025, 27(1):132] PubMed: 40665359
Exploiting collateral sensitivity in the evolution of resistance to tyrosine kinase inhibitors in soft tissue sarcomas [ Commun Biol, 2025, 8(1):1185] PubMed: 40781553
Sonic hedgehog and fibroblast growth factor 8 regulate the evolution of amniote facial proportions [ Commun Biol, 2025, 8(1):84] PubMed: 39827295
Aspirin-triggered DHA metabolites inhibit angiogenesis [ Front Pharmacol, 2025, 16:1524980] PubMed: 40070577
Generation of an induced pluripotent stem cell line (NCHi023-A) from a 41-year-old male with nemaline myopathy carrying autosomal dominant ACTA1 c.809-10C>A mutation [ Stem Cell Res, 2025, 85:103701] PubMed: 40147060
Characterization of an induced pluripotent stem cell line NCHi025-A from a 1-year-old female with pulmonary stenosis harboring a heterozygous HAND2 variant [ Stem Cell Res, 2025, 86:103733] PubMed: 40378586
Decaying and expanding Erk gradients process memory of skeletal size during zebrafish fin regeneration [ bioRxiv, 2025, 2025.01.23.634576] PubMed: 39896678

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