In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
BMS-378806 (BMS 806) hemmt selektiv die Bindung von HIV-1 gp120 an den CD4-Rezeptor mit einer EC50 von 0,85-26,5 nM im Virus.
Ziele
CD4-gp120 interactions
0.85 nM-26.5 nM(EC50)
In vitro
BMS-806, ein 7-Azaindol-Derivat, bindet gp120 und stört die Interaktion des HIV-Oberflächenproteins gp120 mit dem Wirtszellrezeptor CD4. BMS-806 hemmt eine Reihe von Makrophagen- und T-Zell-tropen HIV-1-Stämmen, die Laborstämme sind, die entweder CCR5 (M-trop) oder CXR4 (T-trop) Co-Rezeptoren zum Eindringen in Zellen verwenden und als B-Subtypen klassifiziert sind. Die wässrige Löslichkeit der kristallinen Form von BMS-806 (BMS 378806) beträgt 170 μg/mL. Die Löslichkeit von BMS-806 beträgt 1,3 mg/mL bei pH=2,1 und 3,3 mg/mL bei pH=11, ein Löslichkeitsprofil, das die amphotere Natur von BMS-806 offenbart und den pKa der protonierten Form auf 2,9 schätzt, während der der freien Base ungefähr 9,6 beträgt. BMS-806 konkurriert mit löslicher CD4-Bindung an eine monomere Form von gp120 in einem ELISA-Assay mit IC50 = ~ 100 nM. BMS-806 ist spezifisch für HIV-1, wobei keine signifikante hemmende Aktivität gegen HIV-2, SIV, MuLV, RSV, HCMV, BVDV, VSV und Influenza-Virus bei Konzentrationen von 10 bis 30 μM beobachtet wurde und keine offensichtliche Zytotoxizität gegenüber Wirtszellen, CC50-Werte > 225 μM. BMS-806 bindet direkt an gp120 in einem stöchiometrischen Verhältnis von ungefähr 1:1, mit einer Bindungsaffinität ähnlich der von löslichem CD4. Die potenzielle BMS-806-Zielstelle ist unter Verwendung von HIV-1 gp120-Varianten, die entweder verbundstoffselektierte resistente Substitutionen oder gp120-CD4-Kontaktstellenmutationen tragen, auf eine spezifische Region innerhalb der CD4-Bindungstasche von gp120 lokalisiert.
In vivo
Wenn BMS-806 verabreicht wird, werden dosisproportionale Erhöhungen der AUC und Cmax beobachtet. Bei Ratten, Hunden und Affen überstiegen die Plasmaspiegel des Medikaments die Konzentrationen, die erforderlich sind, um die Virusreplikation in vitro halbmaximal zu hemmen. Das Verteilungsvolumen von BMS-806 reicht von 0,4 bis 0,6 L/kg, was auf eine Verteilung über das Plasma hinaus hinweist; jedoch zeigte die Untersuchung der Hirnkonzentrationen bei Ratten eine minimale ZNS-Penetration. BMS-806 ist in menschlichem, Ratten-, Hunde- und Affenblut bei 37 °C während einer 2-stündigen Inkubation stabil. Die Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnisse bei Menschen, Ratten, Hunden und Affen betragen 1,1, 0,77, 1,2 bzw. 0,92 (n=3), was darauf hindeutet, dass BMS-806 in etwa gleichem Maße zwischen Plasma und Blutzellen verteilt ist. Die humane Clearance von BMS-806, vorhergesagt aus Mikrosomen, beträgt 9,2 ml/min/kg (46% des hepatischen Blutflusses).
Im Allgemeinen werden Wirtszellen mit HIV-1 bei einer Multiplizität der Infektion (MOI) von 0,005 50% Gewebekultur-infektiösen Dosen (TCID50)/Zelle infiziert, gefolgt von einer Inkubation in Gegenwart seriell verdünnter Inhibitoren für 4 bis 7 Tage. Die Virusausbeuten werden mittels eines RT-Assays oder eines p24-Enzym-linked Immunosorbent Assays (ELISA) (NEN) quantifiziert. Die Ergebnisse aus mindestens drei Experimenten werden verwendet, um die 50% effektiven Konzentrationen (EC50s) zu berechnen. Die EC50s von IDV, SQV, RTV und NFV werden mit denen von BMS-806 unter Verwendung des Dunnett-Tests verglichen. Diese Vergleiche werden innerhalb jedes Assaysystems separat durchgeführt. Der Dunnett-Test wird verwendet, um die Wahrscheinlichkeit falsch-positiver Ergebnisse zu reduzieren, wenn eine Reihe von Behandlungen mit einer Kontrolle verglichen wird. Konfidenzintervalle für die Fold-Increases der EC50s, die beobachtet werden, wenn dasselbe Medikament in zwei verschiedenen Assaysystemen getestet wird, werden unter Verwendung des Fieller-Theorems berechnet. Die Anwendung dieses Theorems ist notwendig, da bekannt ist, dass Verhältnisse von Parametern (in diesem Fall EC50s) keiner Standard-Wahrscheinlichkeitsverteilung, wie der Normalverteilung, folgen. Zahlen innerhalb des Konfidenzintervalls unterscheiden sich auf dem 95%-Niveau nicht signifikant von der beobachteten Fold-Increase.
To determine cytotoxicity, MT-2 cells are incubated in the presence of serially diluted BMS-806 for 6 days and cell viability is quantitated using an XTT [2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl-2H-tetrazolium-5-carboxanilide] assay to calculate the 50% cytotoxic concentrations (CC50s).
Sellecks BMS-378806 Wurde zitiert von 6 Publikationen
The membrane-proximal external region of human immunodeficiency virus (HIV-1) envelope glycoprotein trimers in A18-lipid nanodiscs
[ Commun Biol, 2025, 8(1):442]
Asymmetric Structures and Conformational Plasticity of the Uncleaved Full-Length Human Immunodeficiency Virus Envelope Glycoprotein Trimer
[ J Virol, 2021, 95(24):e0052921]
Long-Acting BMS-378806 Analogues Stabilize the State-1 Conformation of the Human Immunodeficiency Virus (HIV-1) Envelope Glycoproteins.
[ J Virol, 2020, 10.1128/JVI.00148-20]
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