BP-1-102

BP-1-102 bindet Stat3 mit einer Affinität (KD) von 504 nM, blockiert Stat3-Phospho-Tyrosin (pTyr)-Peptidinteraktionen und die Stat3-Aktivierung bei 4-6,8 μM und hemmt selektiv Wachstum, Überleben, Migration und Invasion von Stat3-abhängigen Tumorzellen. Diese durch die Verbindung vermittelte Hemmung des aberrant aktiven Stat3 in Tumorzellen unterdrückt die Expression von c-Myc, Cyclin D1, Bcl-xL, Survivin, VEGF und Krüppel-like factor 8, der als ein Stat3-Zielgen identifiziert wurde, das die Stat3-vermittelte Migration und Invasion von Brusttumorzellen fördert. Die Behandlung von Brustkrebszellen mit dieser Chemikalie blockiert ferner den Stat3–NF-κB-Cross-Talk, die Freisetzung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor, löslichem interzellulärem Adhäsionsmolekül 1, Makrophagen-Migrations-inhibierendem Faktor/Glykosylierungs-inhibierendem Faktor, Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist und Serinproteaseinhibitor-Protein 1 sowie die Phosphorylierung von fokaler Adhäsionskinase und Paxillin, während sie die E-Cadherin-Expression verstärkt. Es hemmt die Stat3-DNA-Bindungsaktivität in vitro mit einem IC50-Wert von 6,8±0,8 μM und hemmt bevorzugt Stat3-Stat3 gegenüber Stat1-Stat3, Stat1-Stat1 oder Stat5-Stat5 DNA-Bindungsaktivität. Dieses Mittel hat wenig oder keine Wirkung auf Phospho-Shc, Src, Jak-1/2, Erk1/2 oder Akt-Spiegel[1].

Intravenöse oder orale Verabreichung von BP-1-102 liefert mikromolare oder Mikrogramm-Spiegel in Tumorgeweben und hemmt das Wachstum menschlicher Brust- und Lungentumor-Xenotransplantate und moduliert die Stat3-Aktivität, Stat3-Zielgene und lösliche Faktoren in vivo. Diese Verbindung unterdrückt selektiv Wachstum, Überleben, maligne Transformation, Migration und Invasion maligner Zellen, die konstitutiv aktives Stat3 beherbergen. Es ist in mikromolaren Konzentrationen im Plasma und in Mikrogramm in Tumorgeweben nachweisbar[1].

• Tiermodelle

  Athymic nude mice

• Dosierungen

  1 or 3 mg/kg

• Verabreichung

  i.v.