In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
Brilanestrant (GDC-0810, ARN-810) ist ein potenter ER-α-Binder (ER-α, IC50 = 6,1 nM; ER-β, IC50 = 8,8 nM). Diese Verbindung ist ein vollständiger transkriptioneller Antagonist ohne Agonismus und zeigt gute Potenz und Wirksamkeit beim ER-α-Abbau (EC50 = 0,7 nM) und bei der Lebensfähigkeit von MCF-7-Brustkrebszellen (IC50 = 2,5 nM) mit guter Selektivität gegenüber anderen nuklearen Hormonrezeptoren.
Ziele
ERα (Cell-free)
ERβ (Cell-free)
6.1 nM
8.8 nM
In vitro
In zellfreien Radio-Liganden-Kompetitionsbindungsassays bindet Brilanestrant (GDC-0810) sowohl ERα als auch ERβ mit niedriger nanomolarer Affinität. Diese Verbindung zeigt wenig bis keine Hemmung gegenüber CYP1A2, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50 > 20 μM), einen moderaten Hemmeffekt auf CYP2C9 und CYP2C19 (IC50 = 2,2 bzw. 3,3 μM) und eine potente Hemmung von CYP2C8 (IC50 von <0,1 μM). Die Selektivität gegenüber anderen nuklearen Hormonrezeptoren wird ebenfalls als gut befunden. In transkriptionellen Reporterassays für die Mineralocorticoid- (MR), Progesteron-A- (PR-A), Progesteron- (PR-B) und Glucocorticoid- (GR) Rezeptoren hat es eine minimale Aktivität (IC50 > 1 μM). Während es in Bindungsassays wenig Aktivität gegenüber dem Androgenrezeptor (AR; IC50 > 4 μM) und GR (IC50 = 0,99 μM) zeigt. Die GDC-0810-vermittelte ERα-Depletion ist abhängig vom 26S-Proteasom. Es antagonisiert ERα-Ligandenbindungsdomänenmutanten in vitro und in vivo. In zellfreien E2-Kompetitionsbindungsassays, die zur Bestimmung der Bindung dieser Verbindung an ER.WT-, ER.Y537S- und ER.D538G-Ligandenbindungsdomänen verwendet wurden, behält es seine Fähigkeit bei, E2 potent aus der Ligandenbindungsdomäne zu verdrängen, wenn auch mit einem leicht erhöhten IC50 (WT: 2,6 nM vs. ER.Y537S: 5,5 nM und ER.D538G: 5,4 nM). Es kann das PGC1α-Coaktivatorpeptid von der mutierten Ligandenbindungsdomäne verdrängen, was impliziert, dass es in der Lage ist, eine konformationelle Verschiebung von einem 'aktiven' zu einem 'inaktiven' Zustand des mutierten ER zu bewirken, wenn auch mit einer etwa fünf- bis siebenfachen Reduzierung der biochemischen Potenz im Vergleich zum Wildtyp-ER.
In vivo
Brilanestrant (GDC-0810) weist ein pharmakokinetisches Profil auf, das durch eine geringe Clearance über Spezies hinweg und eine gute Bioverfügbarkeit (40–60 %) gekennzeichnet ist. Wie bei einer lipophilen Carbonsäure zu erwarten, ist die Verbindung stark an Plasmaproteine gebunden (>99,5 % über Spezies hinweg) und hat ein geringes bis moderates Verteilungsvolumen (Vss = 0,2–2,0 L/kg über Spezies hinweg). Es zeigt eine gute Bioverfügbarkeit über Spezies hinweg und eine robuste Aktivität in Tamoxifen-sensitiven und Tamoxifen-resistenten Xenograft-Modellen von Brustkrebs. Diese Verbindung zeigt auch eine milde östrogene Aktivität in Uterusmodellen in vitro und in vivo.
MCF-7 cells are trypsinized and washed twice in phenol red free RPMI containing 5% charcoal dextran stripped FBS with 20 mM HEPES and NEAA and adjusted to a concentration of 200000 cells per mL with the same medium. Next, 16 μL of the cell suspension (3200 cells) is added to each well of a poly-D-lysine coated 384-well plate, and the cells are incubated at 37℃ over 4 days to allow the cells to adhere and grow. On day 4, a 10-point, serial 1:5 dilution of Brilanestrant (GDC-0810) is added to the cells in 16 μL at a final concentration ranging from 10−5 M to 5.12 × 10−12 M or 10−6 M to 5.12 × 10−13 M for fulvestrant. At 4 h post compound addition, the cells are fixed by adding 16 μL of 30% formalin to the 32 μL of cells and this compound (10% formalin final concentration) for 20 min. Cells are then washed twice with PBS Tween 0.1% and then permeabilized in PBS 0.1% Triton (50 μL/well) for additional 15 min. The PBS 0.1% triton is decanted, and the cells are washed: LI-COR blocking buffer (50 μL/well) was added, the plate is spun at 3000 rpm, and then the blocking buffer is decanted. Additional LI-COR blocking buffer (50 μL/well) is added, and the cells are incubated overnight at 4℃. The blocking buffer is decanted, and the cells are incubated overnight at 4℃ with SP1 anti-ER rabbit monoclonal antibody diluted 1:1000 in LI-COR blocking buffer/0.1% Tween-20. Wells, which are treated with blocking buffer with Tween but no antibody, are used as a background control. Wells are washed twice with PBS Tween 0.1% to remove free SP1 antibodies, and the cells are incubated at room temp for 60−90 min in LI-COR goat antirabbit IRDyeTM 800CW (1:1000) and DRAQ5 DNA dye diluted in LI-COR blocking buffer containing 0.1% Tween-20 and 0.01% SDS. Cells are then washed with 0.1%Tween-20/PBS three times. Plates are scanned on a LI-COR Odyssey infrared imaging system.
Sellecks Brilanestrant (GDC-0810) Wurde zitiert von 2 Publikationen
G1T48, an oral selective estrogen receptor degrader, and the CDK4/6 inhibitor lerociclib inhibit tumor growth in animal models of endocrine-resistant breast cancer.
[ Breast Cancer Res Treat, 2020, 10.1007/s10549-020-05575-9]
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