Busulfan

Busulfan hemmt die Frequenz von „Cobblestone Area-Forming Cells“, führt aber nicht zu einem signifikanten Anstieg der Apoptosis in hämatopoetischen Stammzell-ähnlichen Zellen und Vorläufern. Diese Verbindung hemmt die hämatopoetische Funktion von HSC-ähnlichen Zellen und Vorläufern über einen Apoptosis-unabhängigen Mechanismus. Es induziert die Seneszenz hämatopoetischer Knochenmarkzellen, die mit einer erhöhten Expression von p16^Ink4a und p19^Arf in einer zeitabhängigen Weise verbunden ist. [1] Diese Chemikalie, ein Alkylating Agent, das DNA Damage durch Quervernetzung von DNAs sowie DNA und Proteinen verursacht, induziert Seneszenz in normalen menschlichen diploiden WI38-Fibroblasten über die extrazelluläre Signal-regulierte Kinase (Erk) und p38-Mitogen-aktivierte Proteinkinase (p38 MAPK)-Kaskade, unabhängig vom p53-DNA Damage-Signalweg. Es induziert eine vorübergehende Reduktion von GSH, aber einen kontinuierlichen Anstieg der ROS-Produktion. [2] Die durch diese Verbindung induzierte Hypophosphorylierung von Rb verhindert die Apoptosis von spermatogonialen Stammzellen, indem sie die PCNA-Expression in Hoden-Zellen hemmt. [3]

Mit Busulfan behandelte Mäuse zeigen einen deutlichen Anstieg der Apoptosis und eine Abnahme des Hodengewichts. Diese Verbindung wird in einer Dosis von 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht, um eine maximale Anzahl apoptotischer Zellen zu induzieren, während die Anzahl nekrotischer Zellen minimiert wird. [3] Seine Konditionierung und Bestrahlung führen zu einer vergleichbaren Sensitivität der HSC-Detektion, bewertet durch eine Grenzverdünnungsanalyse bei NOD/SCID-Mäusen. [4] Bei mit dieser Chemikalie transplantierten Mäusen kommt es zu einem langsamen und unvollständigen lymphoiden Engraftment. Es (20 mg/kg bis 100 mg/kg) bewirkt eine dosisabhängige kongenische lymphoide Rekonstitution bei Mäusen. [5]