BX471 (ZK-811752)

BX471 (ZK811752, BAY 865047, SH T 04268H) ist ein potenter Nicht-Peptid-CC chemokine receptor-1 (CCR1) Antagonist mit Ki-Werten von 1 nM und 5,5 nM bei der Bindung von MIP-1α bzw. MCP-3 an CCR1-transfizierte HEK293-Zellen.

Durch die Verdrängung der Ligandenbindung an den CC chemokine receptor-1 (CCR1) kann BX471, ein potenter Antagonist, die durch CCR1 vermittelten Effekte hemmen. Darüber hinaus zeigt BX-471 eine antiallergische Wirkung durch Erhöhung der Treg-Zellpopulation.^{<a class="sref" href="#s_ref">[1]</a>}^{<a class="sref" href="#s_ref">[2]</a>}

Bei nüchternen Hunden betrug die Halbwertszeit für BX471 etwa 3 h, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von etwa 60 %. Bei Ratten des EAE-Modells verringerte der CCR1 Antagonist, BX471, dosisabhängig die Schwere der Krankheit.^{<a class="sref" href="#s_ref">[1]</a>}

• Zelllinien

  THP-1- or CCR1-transfected HEK293 cells

• Konzentrationen

  10 µM

• Inkubationszeit

  24 h

• Methode

  Binding assays were performed by filtration. Radiolabeled chemokines at a final concentration of approximately 0.1–0.2 nM were used as ligand. HEK293 cells expressing human CCR1 at 8,000 or 300,000 cells per assay point were used as the receptor source. Nonspecific binding was determined in the presence of 100 nM unlabeled chemokine. The binding data were curve-fitted with the computer program IGOR (Wavemetrics) to determine the affinity and number of sites. To demonstrate that CCR1 antagonism by BX 471 was not due to the cellular toxicity of the compound, THP-1- or CCR1-transfected HEK293 cells were treated with BX 471 at concentrations up to 10 µM for 24 h, and cellular toxicity was monitored by measuring WST-1 staining. No significant toxicity was observed.

• Tiermodelle

  Fasted male beagle dogs; Male Lewis Rats of EAE model

• Dosierungen

  4 mg/kg (for fasted male beagle dogs); 20 and 50 mg/kg (for Male Lewis Rats)

• Verabreichung

  p.o.