Canagliflozin (JNJ-28431754)

Katalog-Nr.S2760 Charge:S276002

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Technische Daten

Formel

C24H25FO5S
Molekulargewicht 444.52 CAS-Nr. 842133-18-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 89 mg/mL (200.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Canagliflozin (TA 7284, JNJ 28431754) ist ein hochwirksamer und selektiver SGLT2-Inhibitor für hSGLT2 mit einer IC50 von 2,2 nM in einem zellfreien Assay und weist eine 413-fache Selektivität gegenüber hSGLT1 auf.
Ziele
mSGLT2
(Cell-free assay)		 rSGLT2
(Cell-free assay)		 hSGLT2
(Cell-free assay)
2 nM 3.7 nM 4.4 nM
In vitro Canagliflozin (JNJ 28431754) ist ein neuartiges C-Glucosid mit Thiophenring. Es hemmt die Na+-abhängige 14C-AMG-Aufnahme konzentrationsabhängig. Diese Verbindung hemmt die 14C-AMG-Aufnahme in CHO-hSGLT1- und mSGLT1-Zellen mit einer IC50 von 0,7 μM bzw. >1 μM. Es hemmt die erleichterte (nicht-Na+-gebundene) GLUT-vermittelte 2H-2-DG-Aufnahme in L6-Myoblasten um weniger als 50%. In schein-injizierten Oozyten beeinflusst Canagliflozin (10 μM) oder Phlorizin (3 mM) allein in Gegenwart von 50 μM DNJ keine Ströme. In SGLT3-injizierten Oozyten hemmen DMSO und Canagliflozin 10 μM die DNJ-induzierten Ströme um 15,6% bzw. 23,4%.
In vivo Canagliflozin (JNJ 28431754) zeigt ausgeprägte anti-hyperglykämische Effekte bei KK-Mäusen (HF-KK), die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden. Die orale Verabreichung dieser Verbindung in einer Dosis von 30 mg/kg an männliche SD-Ratten führt zu einer Glukoseausscheidung über 24 Stunden von 3.696 mg pro 200 g Körpergewicht. Pharmakokinetische Studien zeigen eine wesentlich höhere Exposition nach oraler Verabreichung. Nach intravenöser und oraler Dosen von 3 bzw. 10 mg/kg an männliche SD-Ratten wurden AUC0−inf, po, t1/2 und die orale Bioverfügbarkeit auf 35.980 ng·h/mL, 5,2 Stunden bzw. 85% bestimmt. Somit dürfte die Hemmung von SGLT2 in den Nierentubuli nach oraler Gabe die Rückresorption von Glukose kontinuierlich unterdrücken. Die umfangreiche UGE würde ausgezeichnete pharmakokinetische Eigenschaften in vivo sowie eine hohe Potenz der SGLT2-Hemmung widerspiegeln. Da der größte Teil der filtrierten Glukose durch SGLT2 in den Nierentubuli rückresorbiert wird, wäre die neuartige Verbindung als Antidiabetikum nützlich. Eine einmalige orale Verabreichung von 3 mg/kg reduzierte die Blutzuckerwerte bei hyperglykämischen KK-Mäusen (HF-KK), die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, signifikant, ohne die Nahrungsaufnahme zu beeinflussen. Es gab eine 48%ige Reduktion des Blutzuckerspiegels im Vergleich zum Vehikel nach 6 Stunden. Im Gegensatz dazu beeinflusst es die Blutzuckerwerte bei normoglykämischen Mäusen nur geringfügig. Daher würde Canagliflozin die Hyperglykämie bei der Therapie von T2DM mit geringem Hypoglykämie-Risiko kontrollieren.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    L6 cell lines

  • Konzentrationen

    0-10 μM

  • Inkubationszeit

    24 hours

  • Methode

    The effect of Canagliflozin (JNJ 28431754) on glucose transporter 1 (GLUT1) activity was tested using cells from the rat skeletal muscle cell line, L6. Cells are maintained in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 5.6 mM glucose supplemented with 10% fetal bovine serum, are seeded in 24-well plates at a density of 3 × 105 cells/well and cultured for 24 hours in an atmosphere of 5% CO2 at 37 °C. Cells are rinsed twice with Kreb's ringer phosphate HEPES buffer (pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.25 mM MgSO4, 1.25 mM CaCl2, 2.9 mM Na2HPO4, 10 mM HEPES) and are pre-incubated with the solutions of this compound (250 μL, 10 μM) for 5 minutes at room temperature. The transport reaction is initiated by adding 50 μL of 4.5 mM 2-DG (a substrate for GLUTs)/3H-2-DG (0.625 μCi) followed by incubation for 15 minutes at room temperature. The 2-DG uptake is halted by aspiration of the incubation mixture. Cells are immediately washed 3 times with ice-cold PBS. Samples are extracted with 0.3 N NaOH, and radioactivity is determined by liquid scintillation.
Tierstudie:[2]
  • Tiermodelle

    KK (HF-KK) mice

  • Dosierungen

    10 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22355316/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20690635/

Kundenproduktvalidierung

Canagliflozin dose-dependently increases pAMPK and pACC in PC3 cells after 30 min

Daten von [ , , Mol Metab, 2016, 5(10):1048-56 ]

Serum lipid and fasting blood glucose levels in Cana- and control-groups after 5 weeks of canagliflozin/vehicle oral administration. Significant reduction in total cholesterol, triglyceride, LDL-cholesterol and fasting blood glucose levels was observed in Cana-group at the end of experimental procedure compared to baseline. Fasting glucose was the only significantly increased parameter observed in the control group at the end of intervention. Data are shown as mean ± SD (***P ≤ 0.001, **P ≤ 0.01)

Daten von [ , , Cardiovasc Diabetol, 2018, 17(1):106 ]

Pretreatment of SGLT inhibitors significantly attenuates sodium nitroprusside (SNP)-induced vascular relaxation in pulmonary arteries. A: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in pulmonary arteries (vehicle: 0.05% methanol, phlorizin: 100 µmol/l). Data are means ± SE; n = 4 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. B: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in pulmonary arteries (vehicle: 0.1% DMSO, canagliflozin: 10 µmol/l). Data are means ± SE; n = 3 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. C: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 5 mice/group. D: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 3 mice/group.

Daten von [ , , Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 309(9):L1027-36. ]

Dixon plots for canagliflozin inhibition of the enzyme/substrate pairs: (A) UGT1A1/β-EST; (B) HLM/β-EST; (C) UGT1A9+BSA/4MU; (D) UGT1A9+BSA/PRO; and (E) HLM+BSA/PRO. Concentrations of canagliflozin and substrates are corrected for binding to the respective enzyme sources and BSA (0.5% w/v). Points are experimentally derived values (mean of duplicate estimates; < 5% variance), whereas lines are from fitting with eq. 1 (UGT1A9) or eq. 4 (UGT1A1).

Daten von [ , , Drug Metab Dispos, 2015, 43(10):1468-76. ]

Sellecks Canagliflozin (JNJ-28431754) Wurde zitiert von 34 Publikationen

Nuclear translocation of metabolic enzyme PKM2 participates in high glucose-promoted HCC metastasis by strengthening immunosuppressive environment [ Redox Biol, 2024, 71:103103] PubMed: 38471282
Canagliflozin reverses doxorubicin-induced cardiotoxicity via restoration of autophagic homeostasis [ Toxicol Appl Pharmacol, 2024, 495:117183] PubMed: 39631538
Canagliflozin primes antitumor immunity by triggering PD-L1 degradation in endocytic recycling [ J Clin Invest, 2023, 133(1)e154754] PubMed: 36594471
Canagliflozin ameliorates hypobaric hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation [ Clin Exp Hypertens, 2023, 10.1080/10641963.2023.2278205] PubMed: 37970663
The impact of SGLT2 inhibitors on αKlotho in renal MDCK and HK-2 cells [ Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14:1069715] PubMed: 36967770
Study on the pharmacological mechanisms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in obesity-related atrial fibrillation based on network pharmacology and experimental verification [ Ann Transl Med, 2023, 11(8):300] PubMed: 37181345
Systematic identification of biomarker-driven drug combinations to overcome resistance [ Nat Chem Biol, 2022, 10.1038/s41589-022-00996-7] PubMed: 35332332
SGLT2 inhibitor activates the STING/IRF3/IFN-β pathway and induces immune infiltration in osteosarcoma [ Cell Death Dis, 2022, 13(6):523] PubMed: 35662245
Multi-site desmoplastic small round cell tumors are genetically related and immune-cold [ Cell Mol Life Sci, 2022, 79(5):273] PubMed: 35503137
Anti-inflammatory effect of SGLT-2 inhibitors viauric acidand insulin [ Cellular and Molecular Life Sciences, 2022, 273] PubMed: None

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