CCT245737 (SRA737)

SRA737 (CCT245737) ist ein potenter Inhibitor der rekombinanten humanen CHK1 mit einer IC50 von 1,4 ± 0,3 nM (Mittelwert ± SD, n = 3, EZ Reader II Assay). Es besteht eine > 1.000-fache Selektivität für CHK1 gegenüber den funktionell wichtigen Kinasen CDK1 und CHK2 (IC50 = 1,26–2,44 bzw. 9,03 μM) und mindestens eine 90-fache Selektivität gegenüber kreuzreagierenden Kinasen wie ERK8, PKD1, RSK1 und 2. Es hemmt potent die zelluläre CHK1-Aktivität (IC50 30–220 nM) und verstärkt die SN38-Zytotoxizität in mehreren menschlichen Tumorzelllinien und menschlichen Tumor-Xenograft-Modellen. Diese Verbindung kann einen induzierten G2/M-Arrest aufheben. Sie weist eine hohe Zellpermeabilität auf, gemessen am Transport über eine CaCo2-Zellmonoschicht[1].

Die orale Bioverfügbarkeit von CCT245737 (SRA737) bei Mäusen ist vollständig (100 %) mit umfassender Tumorexposition. Es zeigt eine signifikante Einzelwirkstoffaktivität gegen ein MYC-getriebenes Mausmodell des B-Zell-Lymphoms. Eine i.v.-Dosis von 10 mg/kg bei BALB/c-Mäusen führt zu einer Spitzenplasmakonzentration von 4 μmol/L, mit einer Halbwertszeit von 2,86 h, einer AUC0-∞ von 9,96 μmol.h/L, einer Plasmaclearance von 2,1 L/h/kg und einem großen Verteilungsvolumen (0,19 L). Die äquivalente orale Dosis zeigte ein nahezu identisches Profil mit einer AUC0-∞ von 10,4 μmol.h/L, was eine vollständige orale Bioverfügbarkeit (F = 105 %) belegt. Kurz gesagt, diese Verbindung zeigt eine vollständige orale Bioverfügbarkeit mit linearer Pharmakokinetik und hohen Tumor/Plasma-Verhältnissen, die mit einer umfassenden Tumorexposition übereinstimmen. Eine adäquate Tumorarzneimittelexposition führt zu einer signifikanten Antitumoraktivität[1].

• Zelllinien

  The colon tumor cell lines HT29 and SW620, the pancreatic cancer cell line MiaPaCa-2 and the non-small cell lung cancer Calu6 cell line

• Konzentrationen

  --

• Inkubationszeit

  96 h

• Methode

  Using a 96h (i.e. 4-doublings) Sulforhodamine B (SRB) assay, cytotoxicity of CCT245737 (SRA737) is determined as the drug concentration that gave 50% inhibition of tumor cell proliferation (GI50). Inhibition of its intracellular CHK1 activity is measured using a cell based ELISA for the abrogation of an induced G2 checkpoint (mitosis induction assay, MIA).

• Tiermodelle

  BALB/c mice

• Dosierungen

  10mg/kg(i.v.); 150mg/kg(p.o.)

• Verabreichung

  i.v. or p.o. administration