Ceralasertib (AZD6738)

Katalog-Nr.S7693 Charge:S769310

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Technische Daten

Formel

C20H24N6O2S
Molekulargewicht 412.51 CAS-Nr. 1352226-88-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 83 mg/mL (201.2 mM)
Ethanol 5 mg/mL (12.12 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Ceralasertib (AZD6738) ist ein oral aktiver und selektiver ATR-Kinase-Inhibitor mit einer IC50 von 1 nM, der sich derzeit in klinischen Phase-1/2-Studien befindet.
Ziele
ATR
(Cell-free assay)
1 nM
In vitro

In vier Kras-mutierten Zelllinien: H23, H460, A549 und H358 hemmt Ceralasertib (AZD6738) die ATR-Kinaseaktivität und beeinträchtigt die Lebensfähigkeit der Zellen. In ATM-defizienten H23-Zellen wirkt es stark synergistisch mit NSC 119875 und induziert einen schnellen Zelltod.In p53- oder ATM-defekten Zellen führt die Behandlung mit dem Wirkstoff zu einer Blockade der Replikationsgabel und einer Anhäufung von nicht reparierten DNA-Schäden, was zum Zelltod durch mitotische Katastrophe führt.

In vivo

Bei Nacktmäusen mit H460- und H23-Tumoren führt Ceralasertib (AZD6738) (50 mg/kg, p.o.) zu einer Hemmung des Tumorwachstums (TGI), und seine Kombination mit NSC 119875 bewirkt eine schnelle Rückbildung von ATM-defizienten H23-Tumoren. Bei Nacktmäusen mit LoVo-Xenotransplantaten verhindert eine Kombination dieses Wirkstoffs (50 mg/kg) + IR (2 Gy) Toxizität, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    H23, H460, A549, and H358 cells

  • Konzentrationen

    ~30 μM

  • Inkubationszeit

    48 h

  • Methode

    Cells are treated in white walled, clear bottom 96-well plates with the indicated doses of Ceralasertib (AZD6738), NSC 119875, LY-188011, or combination for 48 h. ATP levels are assessed as surrogate measure of viability is assessed using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay and Safire2 plate reader. Raw data are corrected for background luminescence prior to further analysis. For this compound, log dose response curves are generated in GraphPad Prism 6 by nonlinear regression (log(inhibitor) vs. response with variable slope) of log-transformed (x = log(x)) data normalized to the mean of untreated controls. GI50 values, defined as the dose X at which Y = 50%, were extrapolated from dose response curves.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Female athymic nude mice bearing H23 or H460 xenografts

  • Dosierungen

    25 or 50 mg/kg

  • Verabreichung

    p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517239/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26312880/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26310312/

Kundenproduktvalidierung

Number of γH2AX foci per cell of irradiated (2 Gy) SAS cells treated with inhibitors against ATM (ATMi, KU55933), DNA-PK (DNA-PKi, KU57788), or ATR (ATRi, AZD6738) with or without LY364947.

Daten von [ , , Clin Cancer Res, 2018, doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1346 ]

Histograms showing the analysis results of RPMI8226 (transfection with control shRNA or HMGB1 shRNA) apoptosis induced by Dex (100 μM) in presence of AZD6738 (2 μM, an ATR inhibitor) (*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)

Daten von [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):205 ]

AZD6738 (AZD) synergizes with cytarabine (ara-C) to induce apoptosis and proliferation inhibition in AML cells. (a) OCI-AML3 cells were treated with cytarabine and AZD6738, alone or in combination, for 24 h and then subjected to annexin V-FITC/PI staining and flow cytometry analyses. CI values were calculated using CompuSyn software. Combined drug treatments were compared to single drug treatment using 1-way ANOVA with Bonferroni post hoc test. ***indicates p < 0.001. (b and c) OCI-AML3 cells were treated with cytarabine and AZD-6738, alone or in combination, for 24 h. Whole cell lysates were subjected to Western blotting and probed with the indicated antibodies.

Daten von [ , , Sci Rep, 2017, 7:41950 ]

MyLa2000 cells were irradiated with UVA at dose 1.6 J/cm2. Kinase inhibitors were added at the following concentrations: 10 μM VE-821, 1 μM VE-822, 1.6 μM Chir-124, 1 μM AZD6738, 1 μM MK8776 (selected basing on toxicity studies performed previously; data not shown) 30 minutes before irradiation (30 min before UVA), immediately before irradiation (0 min before UVA) or immediately after irradiation (0 min after UVA). Cell viability was analyzed 48 hours after treatment by PI exclusion assay.

Daten von [ , , J Dermatol Sci, 2016, 84(3):239-247 ]

Sellecks Ceralasertib (AZD6738) Wurde zitiert von 148 Publikationen

KEAP1 and STK11/LKB1 alterations enhance vulnerability to ATR inhibition in KRAS mutant non-small cell lung cancer [ Cancer Cell, 2025, 43(8):1530-1548.e9] PubMed: 40645185
Chromosome mis-segregation triggers cell cycle arrest through a mechanosensitive nuclear envelope checkpoint [ Nat Cell Biol, 2025, 27(1):73-86] PubMed: 39779939
EXO1 as a therapeutic target for Fanconi Anaemia, ZRSR2 and BRCA1-A complex deficient cancers [ Nat Commun, 2025, 16(1):8476] PubMed: 41006228
WNK1-dependent water influx is required for CD4+ T cell activation and T cell-dependent antibody responses [ Nat Commun, 2025, 16(1):1857] PubMed: 39984435
KLF5 loss sensitizes cells to ATR inhibition and is synthetic lethal with ARID1A deficiency [ Nat Commun, 2025, 16(1):480] PubMed: 39779698
CHD6 has poly(ADP-ribose)- and DNA-binding domains and regulates PARP1/2-trapping inhibitor sensitivity via abasic site repair [ Nat Commun, 2025, 16(1):1026] PubMed: 39863586
The DNA replication checkpoint prevents PCNA/RFC depletion to protect forks from HLTF-induced collapse in human cells [ Mol Cell, 2025, 85(13):2474-2486.e6] PubMed: 40578346
Aggressive B cell lymphomas retain ATR-dependent determinants of T cell exclusion from the germinal center dark zone [ J Clin Invest, 2025, 135(18)e187371] PubMed: 40674145
USP37 counteracts HLTF to protect damaged replication forks and promote survival of BRCA1-deficient cells and PARP inhibitor resistance [ Nucleic Acids Res, 2025, 53(12)gkaf544] PubMed: 40548939
WIP1 mutations suppress DNA damage triggered bypass of the mitotic timer [ EMBO J, 2025, 10.1038/s44318-025-00495-0] PubMed: 40551011

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