CH5132799

Katalog-Nr.S2699 Charge:S269902

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Technische Daten

Formel

C15H19N7O3S
Molekulargewicht 377.42 CAS-Nr. 1007207-67-1
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 12 mg/mL (31.79 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung CH5132799 (MEN1611, PA799) hemmt Klasse-I-PI3Ks, insbesondere PI3Kα mit einer IC50 von 14 nM; diese Verbindung ist weniger potent gegen PI3Kβδγ, während sie in PIK3CA-Mutationszelllinien empfindlich ist. Phase 1.
Ziele
PI3Kα PI3Kγ PI3Kβ PI3Kδ
14 nM 36 nM 0.12 μM 0.50 μM
In vitro CH5132799 hemmt selektiv PI3K der Klasse I, PI3Kα (IC50 = 0,014 μM), PI3Kβ (IC50 = 0,12 μM), PI3Kδ (IC50 = 0,50 μM), PI3Kγ (IC50 = 0,036 μM), zeigt aber weniger Hemmung von PI3K der Klasse II, PI3k der Klasse III und mTOR und auch keine hemmende Aktivität (IC50 > 10 μM) gegen 26 Proteinkinasen. Diese Verbindung zeigt höhere hemmende Aktivitäten gegen PI3Kα mit onkogenen Mutationen E542K (IC50 = 6,7 nM), E545K (IC50 = 6,7 nM) und H1047R (IC50 = 5,6 nM) als Wildtyp-PI3Kα. Bei mit dieser Chemikalie behandelten Brustkrebs-KPL-4-Zellen, die die PIK3CA-Mutation aufweisen, werden die Phosphorylierung von Akt und seiner direkten Substrate PRAS40 und FoxO1/3a sowie die Phosphorylierung nachgeschalteter Faktoren, einschließlich S6K, S6 und 4E-BP1, effektiv unterdrückt. Krebszelllinien mit PIK3CA-Mutationen sind signifikant empfindlich gegenüber dieser Verbindung In menschlichen Tumorzelllinien mit PI3K-Signalweg-Aktivierung durch Mutation zeigt es eine potente antiproliferative Aktivität [HCT116(CRC): IC50 = 0,20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0,032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0,056 lM, SK-OV-3(Ovarian): IC50 = 0,12 lM]. Es unterdrückt effektiv die Phosphorylierung von AKT in KPL-4-Zellen.
In vivo CH5132799 zeigt eine potente In-vivo-Antitumoraktivität in verschiedenen Xenograft-Modellen mit PIK3CA-Mutationen. Diese Verbindung überwindet die mTORC1-Hemmung-vermittelte Akt-Aktivierung und das Wiederwachstum von Xenograft-Tumoren durch Langzeitbehandlung mit Everolimus. Es ist ein klinischer Kandidat, der eine ausgezeichnete orale Bioverfügbarkeit (BA) (101% bei Mäusen), humane mikrosomale Leberstabilität und In-vivo-Antitumoraktivität im PC-3-Xenograft-Modell zeigt (TGI: 101% bei 25 mg/kg, p.o., q.d. × 11 Tage). Diese Chemikalie zeigt eine gute orale BA bei Mäusen, Ratten, Affen und Hunden (F: 54,2-101%). In einem humanen Brustkrebs (KPL-4: PI3Ka H1047R) Xenograft-Modell bei Mäusen zeigt die orale Behandlung mit dieser Verbindung (12,5 mg/kg, q.d.) eine starke Tumorregression. Die starke Regression bleibt während der 6-wöchigen Verabreichung erhalten, selbst bei intermittierender Dosierung (q.d., 2 Wochen an/1 Woche aus; q.d., 5 Tage an/2 Tage aus), was darauf hindeutet, dass ein flexibler Verabreichungsplan in der Klinik anwendbar sein könnte.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • PI3K Assay

    Die E542K-, E545K- und H1047R-Mutanten von PI3Kα werden mittels überlappender Extensions-Polymerase-Kettenreaktion hergestellt. Glutathion-S-Transferase-markierte PI3Kα-Mutanten und His-markiertes p85α werden mit dem BAC-TO-BAC Baculovirus Expressionssystem koexprimiert. Die hemmenden Aktivitäten dieser Verbindung auf PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ (p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 und PI3Kα-Mutanten werden mit dem Adapta Universal Kinase Assay Kit bestimmt. Die zeitaufgelöste Fluoreszenz wird mit einem EnVision HTS Mikrotiterplattenlesegerät gemessen. Die IC50-Werte werden mit XLfit berechnet.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    various cancer cell lines belonging to 4 types of cancer—breast, ovarian, prostate, and endometrial cancer—in which the PIK3CA mutation and PTEN deficiency are frequently found and in which RAS/RAF is rarely mutated

  • Konzentrationen

    0 - 10μM

  • Inkubationszeit

    4 days

  • Methode

    The cell lines are added to the wells of 96-well plates containing 0.076 to 10,000 nM CH5132799 and incubated at 37 °C. After 4 days of incubation, Cell Counting Kit-8 solution is added and, after incubation for several more hours, absorbance at 450 nm is measured with Microplate-Reader iMark. The antiproliferative activity is calculated by the formula (1- T/C) × 100 (%), in which T and C represent absorbance at 450 nm of the cells treated with this compound (T) and that of untreated control cells (C). The IC50 values are calculated by using Microsoft Excel 2007.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    A total of 4 × 106 to 1.2 × 107 cells are injected subcutaneously into the right flank of female BALB-nu/nu mice.

  • Dosierungen

    0.39, 0.78, 1.56, 3.13, 6.25, 12.5 and 25 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally administered once a day.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21558396/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21316229/

Kundenproduktvalidierung

Effect of selected compounds on MLC phosphorylation induced by 2-AG. Washed platelets (1.0 x 10<sup>9</sup> platelets/mL) were preincubated at 37 ℃ for 10 min with saline or 20 uM LY294002 (L), 10 uM CH5132799 (C), 10 uM TGX221 (T), 10 uM MK2206 (M), 20 uM Y27632 (Y), 1 uM PIK-75 (P), 1 U/mL apyrase (AP), 5 uM AS252424 (AS), 1 uM IC87114 (IC) and then stimulated for 30 s with 10 uM 2-AG. At the end of incubation suitable aliquots were immunoblotted with anti-p-MLC (thr18/ser19) as detailed in Methods. Blot is representative of four independent experiments.

Daten von [ Biochimie , 2014 , 105, 182-91 ]

<p>A549 cell was trypsinized and plated at 50% confluence in DMEM. 16 hours later, CH5132799 was added at final concentrations of 0, 1, 5, 10 and 20uM. Another 24 hours later, cells were harvested in RIPA with protease and phosphatase inhibitor cocktail. Total protein concentration was measured by BCA method. Lysates equivalent to 20ug total protein were subject to Western Blot, using total- AKT, pS473-AKT and beta-actin (internal control) antibodies.</p>

,

Sellecks CH5132799 Wurde zitiert von 4 Publikationen

Examining PI3K-signaling-dependent regulation of lens organelle free zone formation via immunolocalization and immunoblotting in chick embryos [ STAR Protoc, 2023, 10.1016/j.xpro.2023.102569] PubMed: 37713308
Examining PI3K-signaling-dependent regulation of lens organelle free zone formation via immunolocalization and immunoblotting in chick embryos [ STAR Protoc, 2023, 4(4):102569] PubMed: 37713308
Effect of 2-arachidonoylglycerol on myosin light chain phosphorylation and platelet activation: The role of phosphatidylinositol 3 kinase/AKT pathway [Signorello MG et al. Biochimie, 2014, 105:182-91] PubMed: 25068972
A chemical biology approach identified PI3K as a potential therapeutic target for neurofibromatosis type 2. [Petrilli AM, et al. Am J Transl Res, 2014, 6(5):471-493] PubMed: 25360213

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NICHT FÜR DIE ANWENDUNG AM MENSCHEN, FÜR VETERINÄRMEDIZINISCHE DIAGNOSTIK ODER THERAPEUTISCHE ZWECKE.