In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
Zoligratinib (Debio-1347, CH5183284, FF284) ist ein selektiver und oral verfügbarer FGFR-Inhibitor mit IC50-Werten von 9,3 nM, 7,6 nM, 22 nM und 290 nM für FGFR1, FGFR2, FGFR3 bzw. FGFR4. Phase 1.
Ziele
FGFR2 (Cell-free assay)
FGFR1 (Cell-free assay)
FGFR3 (Cell-free assay)
FGFR4 (Cell-free assay)
7.6 nM
9.3 nM
22 nM
290 nM
In vitro
Im zellbasierten Assay verhindert CH5183284 die Autophosphorylierung von FGFR1, FGFR2 und FGFR3 bei 100 bis 300 nM in den Zelllinien DMS114 (FGFR1-Amplifikation), SNU-16 (FGFR2-Amplifikation) und KMS11 [t(4;14)-Translokation und FGFR3 Y373C-Mutation]. CH5183284 erzeugt somit eine selektive antiproliferative Aktivität gegen Krebszelllinien, die genetische Veränderungen in FGFR aufweisen. CH5183284 hemmt auch FGFR2, das eine Art der Gatekeeper-Mutation (V564F) aufweist, die Resistenz gegenüber anderen FGFR-Inhibitoren verursacht.
In vivo
CH5183284 (100 mg/kg/Tag, p.o.) zeigt eine selektive und signifikante Antitumoraktivität gegen Xenografts mit FGFR-Genveränderungen wie KG1 (Leukämie, FGFR1OP-FGFR1-Fusion), SNU-16 (Magenkrebs, FGFR2-Amplifikation), MFE-280 (Endometriumkrebs, FGFR2 S252W-Mutation), UM-UC-14 (Blasenkrebs, FGFR3 S249C-Mutation) und RT112/84 (Blasenkrebs, FGFR3-TACC3-Fusion).
Die hemmende Aktivität von CH5183284/Debio 1347 gegen FGFR1 wird mittels eines radiometrischen Filterassays durch Messung des Einbaus von 33Pi mit einem Mikroplatten-Szintillationszähler bewertet. Die Phosphorylierungsaktivitäten von LCK, EGFR, KIT, MET, SRC, BRK, FGFR2, Flt3, LTK, INSR, YES, ABL, EPHA2, ZAP70, Fyn, IGF1R, KDR und PDGFR auf Substratpeptiden werden durch den homogenen zeitaufgelösten Fluoreszenzassay mit LANCE Eu-W1024-markiertem Anti-Phosphotyrosin PT66-Antikörper nach Standardmethoden bestimmt. Die zeitaufgelöste Fluoreszenz wird mit einem EnVision HTS-Mikroplattenleser gemessen. Die Aktivitäten von Aurora A, Akt1/PKBα, PKA, Cdk1/Cyclin B, Cdk2/Cyclin A, PKCα, PKCβ1 und PKCβ2 auf Substratpeptiden werden durch das IMAP FP Screening Express Progressive Binding System bestimmt. Die Fluoreszenzpolarisation wird mit einem EnVision HTS-Mikroplattenleser gemessen.
The cell lines are added to the wells of 96-well plates containing 0.076 to 10,000 nM CH5183284/Debio 1347 and incubated at 37°C. After 4 days of incubation, Cell Counting Kit-8 solution is added and, after incubation for several more hours, absorbance at 450 nm is measured with the iMark Microplate-Reader. The antiproliferative activity is calculated using the formula (1 − T/C) × 100 (%), where T and C represent absorbance at 450 nm of the cells treated with drugs (T) and that of untreated control cells (C). The IC50 values are calculated using Microsoft Excel 2007.
Mice bearing KG1, SNU-16, MFE280, UM-UC-14, RT112/84, or MKN-45 tumors
Dosierungen
100 mg/kg/day
Verabreichung
p.o.
Referenzen
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25169980/
Sellecks Zoligratinib (Debio-1347) Wurde zitiert von 12 Publikationen
Understanding and Overcoming Resistance to Selective FGFR inhibitors Across FGFR2-Driven Malignancies
[ Clin Cancer Res, 2024, 10.1158/1078-0432.CCR-24-1834]
Novel involvement of PLD-PKCδ-CREB axis in regulating FGF-2-mediated pentraxin 3 production in human nasal fibroblast cells
[ J Cell Physiol, 2021, 10.1002/jcp.30657]
Cross-talk between LAM cells and fibroblasts may influence alveolar epithelial cell behavior in Lymphangioleiomyomatosis
[ Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2021, 10.1152/ajplung.00351.2021]
Diverse Resistance Mechanisms to the Third-Generation ALK Inhibitor Lorlatinib in ALK-Rearranged Lung Cancer.
[ Clin Cancer Res, 2019, 10.1158/1078-0432.CCR-19-1104]
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