CP 640186

CP-610431 hemmte ACC1 und ACC2 mit IC50-Werten von ~50 nM. Die Hemmung war reversibel, unkompetitiv in Bezug auf ATP und nicht-kompetitiv in Bezug auf Bicarbonat, Acetyl-CoA und Citrat. CP-610431 hemmte auch die Fettsäuresynthese, Triglycerid (TG)-Synthese, TG-Sekretion und Apolipoprotein B-Sekretion in HepG2-Zellen (ACC1) mit EC50-Werten von 1,6, 1,8, 3,0 und 5,7 M, ohne die Cholesterinsynthese oder Apolipoprotein CIII-Sekretion zu beeinflussen. Es hemmte auch beide Isozyme mit IC50-Werten von ~55 nM bei der Hemmung der Fettsäure- und TG-Synthese in HepG2-Zellen. CP-610431 stimulierte die Fettsäureoxidation in C2C12-Zellen (ACC2) und in Ratten-Epitrochlearis-Muskelstreifen mit EC50-Werten von 57 nM und 1,3 M[1].

Bei Ratten senkte CP-640186 Malonyl-CoA in Leber, Soleusmuskel, Quadrizepsmuskel und Herzmuskel mit ED50-Werten von 55, 6, 15 und 8 mg/kg. Folglich hemmte CP-640186 die Fettsäuresynthese bei Ratten, CD1-Mäusen und ob/ob-Mäusen mit ED50-Werten von 13, 11 und 4 mg/kg und stimulierte die Fettsäureoxidation des gesamten Rattenkörpers mit einer ED50 von ~30 mg/kg. Die pharmakokinetische Bewertung von CP-640186 bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten (intravenöse Dosis, 5 mg/kg; orale Dosis, 10 mg/kg) ergab eine Plasmahalbwertszeit von 1,5 h, eine Bioverfügbarkeit von 39 %, einen Clp von 65 ml/min/kg, einen Vdss von 5 Litern/kg, einen oralen Tmax von 1,0 h, einen oralen Cmax von 345 ng/ml und einen oralen AUC0-∞ von 960 ng·h/ml. Bei gleicher Dosis ergab die pharmakokinetische Bewertung von CP-640186 bei ob/ob-Mäusen eine Plasmahalbwertszeit von 1,1 h, eine Bioverfügbarkeit von 50 %, einen Clp von 54 ml/min/kg, einen oralen Tmax von 0,25 h, einen oralen Cmax von 2177 ng/ml und einen oralen AUC0-∞ von 3068 ng·h/ml[1].

• Tiermodelle

  Male Sprague-Dawley rats

• Dosierungen

  5 mg/kg (IV) or 10 mg/kg (oral)

• Verabreichung

  IV / Oral