In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
Dabrafenib Mesylate (GSK2118436) ist die Mesylatsalzform von Dabrafenib, einem oral bioverfügbaren Inhibitor des B-raf (BRAF)-Proteins mit IC50-Werten von 0,8 nM, 3,2 nM und 5 nM für B-Raf (V600E), B-Raf (WT) bzw. C-Raf.
Ziele
B-Raf (V600E) (Cell-free assay)
B-Raf (Cell-free assay)
C-Raf (Cell-free assay)
0.7 nM
5.2 nM
6.3 nM
In vitro
Dabrafenib zeigte eine überzeugende Hemmaktivität in enzymatischen und zellulären mechanistischen Assays sowie in Zellproliferationstests in B-RafV600E-gesteuerten Melanomlinien SKMEL28 und A375P F11 (IC50 = 3 bzw. 8 nM) und der kolorektalen Karzinomlinie Colo205 (IC50 = 7 nM). Dabrafenib hat in vitro eine minimale Wirkung auf Zellen mit Wildtyp-B-Raf (HFF IC50 = 3,0 μM) und in Tumorzellen, die nicht die aktivierende B-RafV600E-Mutation beherbergen. Es ist hochselektiv und zeigt eine >500-fache Selektivität für B-RafV600E im Vergleich zu den meisten gescreenten Kinasen. Signifikante Aktivität (<100-fache Selektivität) wurde für eine einzelne Kinase im Panel, Alk5, beobachtet. GSK2118436 ist bei der Hemmung der SMAD2/3-Phosphorylierung (IC50 = 3,7 μM) im Vergleich zur Hemmung der ERK-Phosphorylierung (IC50 = 4 nM) in einem zellulären Kontext signifikant weniger wirksam. Die zelluläre Hemmung der BRAFV600E-Kinaseaktivität durch Dabrafenib führte zu einer verminderten MEK- und ERK-Phosphorylierung und einer Hemmung der Zellproliferation durch einen anfänglichen G1-Zellzyklusarrest, gefolgt von Zelltod.
In vivo
In einem BRAFV600E-haltigen Xenograft-Modell des menschlichen Melanoms hemmte oral verabreichtes Dabrafenib die ERK-Aktivierung, regulierte Ki67 herunter und p27 hoch, was zu einer Hemmung des Tumorwachstums führte. Dabrafenib ist oral bioverfügbar, akkumuliert nach mehrfacher Dosierung nicht signifikant und bewirkt eine Reduktion von pERK, die nach 7 und 14 Tagen Dosierung bis zu 18 Stunden nach der Dosierung anhält.
A375P cells were transfected with the indicated siRNA for 72 h and treated with 8 nM dabrafenib (+) or DMSO control (−) for 1 h. Lysates were immunoblotted.
A modified fluctuation-test framework characterizes the population dynamics and mutation rate of colorectal cancer persister cells
[ Nat Genet, 2022, 54(7):976-984]
Establishment and large-scale validation of a three-dimensional tumor model on an array chip for anticancer drug evaluation
[ Front Pharmacol, 2022, 13:1032975]
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