dBET6

dBET6 ist ein hochgradig zellgängiger Degrader von BET-Bromodomänen. Es ist in den meisten Krebszelllinien wirksam. Diese Verbindung weist eine stark erhöhte zelluläre Wirksamkeit mit einer evidenten Degradation im Sub-Nanomolarbereich auf. Die Behandlung mit 100 nM dieser Chemikalie führt nach 1 Stunde zur Degradation von BRD4, was eine anschließende Herunterregulierung von c-MYC und die Induktion der Apoptose zur Folge hat. Es stört die globale produktive Transkriptionselongation. Seine Behandlung führt zu einem weit verbreiteten Rückgang der mRNA-Spiegel im steady-state, aber es wurde ein inkommensurabler Einfluss auf die Expression von Mitgliedern des Kernregulationskreislaufs leukämogener Transkriptionsfaktoren beobachtet. Der Zusammenbruch der kernen Transkriptionsmaschinerie, der durch die BET-Degradation ausgelöst wird, geht einer robusten apoptotischen Antwort voraus, von offensichtlicher translationaler Signifikanz[1].

dBET6 wird gut vertragen. Nach der Behandlung mit dieser Verbindung wird eine signifikante Reduktion der leukämischen Belastung in einem disseminierten Mausmodell der T-ALL beobachtet. Darüber hinaus zeigen Mäuse, die mit dieser Chemikalie (7,5 mg/kg BID) behandelt wurden, einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Mäusen, die mit dem Vehikel oder JQ1 (20 mg/kg QD) behandelt wurden[1].

• Zelllinien

  MOLT4 cells deficient in CRBN expression

• Konzentrationen

  0.05, 0.1, 0.5, 1 μM

• Inkubationszeit

  3 hr

• Methode

  MOLT4 cells deficient in CRBN expression are treated with various concentrations of either dBET1 or dBET6 for 3 hr. Cells are collected by centrifugation, washed once with PBS and transferred into PCR tubes, spun down and incubated at 47.5°C for 3 min. After a subsequent incubation for 3 min on 25°C, cells are lysed by addition of 30 µL lysis buffer and three repeated freeze-thaw cycles using liquid nitrogen.

• Tiermodelle

  Male CD-1 mice

• Dosierungen

  10 mg/kg

• Verabreichung

  i.p.