Donafenib (Sorafenib D3)

Katalog-Nr.S9621 Charge:S962101

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Technische Daten

Formel

C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃

Molekulargewicht

467.84

CAS-Nr.

1130115-44-4

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

94 mg/mL (200.92 mM)

Ethanol

6 mg/mL (12.82 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	2.300mg/ml (4.92mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 46 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	4.750mg/ml (10.15mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 95 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

Donafenib (Sorafenib D3, Bay 43-9006 D3, CM-4307) ist das Deuterium-markierte Sorafenib. Sorafenib ist ein Multikinase-Inhibitor mit IC50-Werten von 6 nM, 15 nM, 20 nM und 22 nM für Raf-1, mVEGFR-2, mVEGFR-3 bzw. B-RAF.

Ziele

Raf-1 (Cell-free assay)	mVEGFR-2 (Cell-free assay)	mVEGFR-3 (Cell-free assay)	B-Raf (Cell-free assay)
6 nM	15 nM	20 nM	22 nM

In vitro

BAY 43-9006 unterdrückt sowohl die Wildtyp- als auch die V599E-Mutante BRAF-Aktivität in vitro. Darüber hinaus zeigt BAY 43-9006 eine signifikante Aktivität gegen mehrere Rezeptor-Tyrosinkinasen, die an der Neovaskularisierung und Tumorprogression beteiligt sind, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (VEGFR)-2, VEGFR-3, des Platelet-Derived Growth Factor Receptor β, Flt-3 und c-KIT. In zellulären mechanistischen Assays zeigt BAY 43-9006 eine Hemmung des Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Weges in Darm-, Pankreas- und Brusttumorzelllinien, die mutiertes KRAS oder Wildtyp- oder mutiertes BRAF exprimieren, während nicht-kleinzellige Lungenkrebszelllinien, die mutiertes KRAS exprimieren, unempfindlich gegenüber der Hemmung des Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Weges durch BAY 43-9006 sind. Eine potente Hemmung der zellulären Rezeptor-Autophosphorylierung von VEGFR-2, Platelet-Derived Growth Factor Receptor β und VEGFR-3 wird ebenfalls für BAY 43-9006 beobachtet.

In vivo

Die einmal tägliche orale Verabreichung von BAY 43-9006 zeigt eine breitgefächerte Antitumoraktivität in Xenograft-Modellen für Darm-, Brust- und nicht-kleinzelligen Lungenkrebs. Die Immunhistochemie zeigt eine enge Verbindung zwischen der Hemmung des Tumorwachstums und der Hemmung der extrazellulären signalregulierten Kinasen (ERKs) 1/2-Phosphorylierung in zwei von drei untersuchten Xenograft-Modellen, was mit der Hemmung des RAF/MEK/ERK-Weges in einigen, aber nicht allen Modellen übereinstimmt. Zusätzliche Analysen der Mikrovaskulardichte und der Mikrovaskularfläche in den gleichen Tumorschnitten unter Verwendung von antimurinen CD31-Antikörpern zeigen eine signifikante Hemmung der Neovaskularisierung in allen drei Xenograft-Modellen.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:^{^[1]}	Zelllinien MDA-MB-231, Colo-205, HT-29, DLD-1, NCI-H460, A549 cell lines Konzentrationen 0.01 μM, 0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 1 μM, 3 μM Inkubationszeit 120 min Methode Tumor cell lines are plated at 2 × 10⁵ cells per well in 12-well tissue culture plates in DMEM growth media (10% heat-inactivated FCS) overnight. Cells are washed once with serum-free media and incubated in DMEM supplemented with 0.1% fatty acid-free BSA containing various concentrations of Donafenib (Sorafenib D3, BAY 43-9006) in 0.1% DMSO for 120 minutes to measure changes in basal pMEK 1/2, pERK 1/2, or pPKB. Cells are washed with cold PBS (PBS containing 0.1 mmol/L vanadate) and lysed in a 1% (v/v) Triton X-100 solution containing protease inhibitors. Lysates are clarified by centrifugation, subjected to SDS-PAGE, transferred to nitrocellulose membranes, blocked in TBS-BSA, and probed with anti-pMEK 1/2 (Ser²¹⁷/Ser²²¹; 1:1000), anti-MEK 1/2, anti-pERK 1/2 (Thr²⁰²/Tyr²⁰⁴; 1:1000), anti-ERK 1/2, anti-pPKB (Ser⁴⁷³; 1:1000), or anti-PKB primary antibodies. Blots are developed with horseradish peroxidase (HRP)-conjugated secondary antibodies and developed with Amersham ECL reagent on Amersham Hyperfilm.
Tierstudie:^{^[1]}	Tiermodelle Female NCr-nu/nu mice Dosierungen 7.5 mg/kg, 15 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg Verabreichung Oral gavage

Zell-Assay:^{^[1]}

Zelllinien
MDA-MB-231, Colo-205, HT-29, DLD-1, NCI-H460, A549 cell lines
Konzentrationen
0.01 μM, 0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 1 μM, 3 μM
Inkubationszeit
120 min
Methode
Tumor cell lines are plated at 2 × 10⁵ cells per well in 12-well tissue culture plates in DMEM growth media (10% heat-inactivated FCS) overnight. Cells are washed once with serum-free media and incubated in DMEM supplemented with 0.1% fatty acid-free BSA containing various concentrations of Donafenib (Sorafenib D3, BAY 43-9006) in 0.1% DMSO for 120 minutes to measure changes in basal pMEK 1/2, pERK 1/2, or pPKB. Cells are washed with cold PBS (PBS containing 0.1 mmol/L vanadate) and lysed in a 1% (v/v) Triton X-100 solution containing protease inhibitors. Lysates are clarified by centrifugation, subjected to SDS-PAGE, transferred to nitrocellulose membranes, blocked in TBS-BSA, and probed with anti-pMEK 1/2 (Ser²¹⁷/Ser²²¹; 1:1000), anti-MEK 1/2, anti-pERK 1/2 (Thr²⁰²/Tyr²⁰⁴; 1:1000), anti-ERK 1/2, anti-pPKB (Ser⁴⁷³; 1:1000), or anti-PKB primary antibodies. Blots are developed with horseradish peroxidase (HRP)-conjugated secondary antibodies and developed with Amersham ECL reagent on Amersham Hyperfilm.

Tierstudie:^{^[1]}

Tiermodelle
Female NCr-nu/nu mice
Dosierungen
7.5 mg/kg, 15 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg
Verabreichung
Oral gavage

Referenzen

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15466206/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31739839/

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