Doramapimod (BIRB 796)

Katalog-Nr.S1574 Charge:S157402

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Technische Daten

Formel

C31H37N5O3
Molekulargewicht 527.66 CAS-Nr. 285983-48-4
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 106 mg/mL (200.88 mM)
Ethanol 106 mg/mL (200.88 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Doramapimod (BIRB 796) ist ein Pan-p38 MAPK-Inhibitor mit einem IC50 von 38 nM, 65 nM, 200 nM und 520 nM für p38α/β/γ/δ in zellfreien Assays. Es bindet p38α mit einem Kd von 0,1 nM in THP-1-Zellen, zeigt eine 330-fach höhere Selektivität gegenüber JNK2, eine schwache Hemmung von c-RAF, Fyn und Lck und eine insignifikante Hemmung von ERK-1, SYK, IKK2.
Ziele
JNK2 c-RAF Fyn p38α
(Cell-free assay)		 p38α
0.1 nM(Kd) 38 nM
In vitro

Doramapimod (BIRB 796) zeigt keine signifikante Hemmung von ERK-1, SYK, IKK2β, ZAP-70, EGF-Rezeptor-Kinase, HER2, Proteinkinase A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I und II) und PKC-γ. Diese Verbindung verbessert die Bindungsaffinität erheblich durch die Bildung einer Wasserstoffbrücke zwischen dem Morpholin-Sauerstoff und der ATP-Bindungsdomäne von p38α. Es stellt einen der potentesten und am langsamsten dissoziierenden Inhibitoren gegen die menschliche p38 MAP-Kinase dar, die derzeit bekannt sind.

Es hemmt potent c-Raf-1 und Jnk2α2 mit IC50-Werten von 1,4 bzw. 0,1 nM.

BIRB796 hemmt auch die Aktivität und Aktivierung von SAPK3/p38γ bei einer höheren Konzentration als bei p38α. Es blockiert die stressinduzierte Phosphorylierung des Gerüstproteins SAP97, einem physiologischen Substrat von SAPK3/p38γ. Diese Verbindung blockiert die JNK1/2-Aktivierung und -Aktivität in HEK293-Zellen, hemmt jedoch nicht die Aktivierung und Aktivität von ERK1/ERK2 in Hela-Zellen. Darüber hinaus beeinträchtigt die Bindung von BIRB796 an die p38 MAPKs oder JNK1/2 deren Phosphorylierung durch die stromaufwärtigen Kinasen MKK6 oder MKK4, anstatt deren Dephosphorylierung zu verbessern.

Es blockiert die Basal- und Hochregulierung der p38 MAPK- und Hsp27-Phosphorylierung, wodurch die Zytotoxizität und Caspase-Aktivierung verstärkt werden. Diese Verbindung reguliert die IL-6- und VEGF-Sekretion in BMSCs, ausgelöst durch TNF-α und TGF-β1, herunter.

Es besitzt ein Pyrazolgerüst, das eine lipophile t-Butylgruppe in die untere Selektivitätsstelle und einen Tolylring in die obere Selektivitätsstelle platziert. Diese Verbindung hemmt auch B-Raf und Abl mit IC50-Werten von 83 nM bzw. 14,6 μM.

In vivo

Doramapimod (BIRB 796) (30 mg/kg) hemmt 84% des TNF-α in LPS-stimulierten Mäusen und zeigt Wirksamkeit in einem Mausmodell der etablierten kollageninduzierten Arthritis.

Diese Verbindung weist auch nach oraler Verabreichung bei Mäusen eine gute pharmakokinetische Leistung auf.

Merkmale Der erste p38 MAPK-Inhibitor, der in einer klinischen Phase-III-Studie getestet wurde.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[6]
  • Verfahren für den zellulären THP-1-Assay zur Hemmung der LPS-stimulierten TNF-α-Produktion

    THP-1-Zellen werden in Gegenwart und Abwesenheit von Doramapimod (BIRB 796) 30 Minuten lang vorinkubiert. Die Zellmischung wird mit LPS (1 μg/mL Endkonzentration) stimuliert und die Inkubation über Nacht (18–24 Stunden) wie oben beschrieben fortgesetzt. Der Überstand wird mittels eines kommerziell erhältlichen ELISA auf menschliches TNF-α analysiert. Die Daten werden kombiniert und mittels nichtlinearer Regression unter Verwendung eines dreiparametrigen logistischen Modells analysiert, um einen EC50-Wert zu erhalten. Diese Verbindung wird in jedem Experiment analysiert, und die 95%-Konfidenzintervalle für den EC50 liegen zwischen 16 und 22 nM.
Tierstudie:

[2]
  • Tiermodelle

    Collagen-induced arthritis in female Balb/c mice

  • Dosierungen

    1 mg/kg (intravenous) or 10 mg/kg (oral)

  • Verabreichung

    Intravenous injection or by oral

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896401/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12086485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15755732/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17173546/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20621496/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14561087/

Kundenproduktvalidierung

Effect of blockade of p38 or MEK on MK2 activation following TLR stimulation in moDC. MoDC were pre-treated with p38 inhibitors SB203580 10 mM (S), BIRB0796 (B) 0.1 or 1.0 mM or MEK inhibitor UO126 10 mM (U) for 1hr followed by poly I:C/R848 stimulation for 30 min then Western blotted for p-MK2 with β-actin loading control.

Daten von [ Int J Cancer , 2014 , 134(3), 575-86 ]

Inhibition of p38 MAPK activity prevents induction of autophagy by glucose. NIH 3T3 cells were incubated in KH medium without glucose in the presence of the p38 MAPK inhibitor BIRB796 (50 nM, middle panels). After 30 min, glucose (10 mM) and lysosomal inhibitors were added to the indicated samples and cells were further incubated for 2 h. Cell lysates were collected and processed for SDS/PAGE. LC3 levels were detected and actin served as a loading control. The values shown in the histograms represent means盨.D. from three independent experiments with the LC3-II levels normalized to actin and expressed as a percentage of the values of KH medium without glucose. *P<0.05. Glc, glucose; w/o, without.

Daten von [ Biochem J , 2014 , 449(2), 497-506 ]

Lympho-myeloid potential assessed by FACS analysis of human CD19 (B-lymphoid cells) and CD33/CD15 (myeloid cells) in bone marrow of NSG recipient mice, 17 weeks after transplantation. Each plot represents an animal from the experiment presented in panel.

Daten von [ Blood , 2012 , 119(26), 6255-8 ]

A p38α/ERK crosstalk exists in CRC cells and tissues. Use of a structurally and functionally different p38α inhibitor (BIRB-796) confirms ERK1/2 phospho-activation. Using BIRB-796 for up to 72 h triggers MEK-ERK1/2 signaling in HT-29 cells.

Daten von [ Cancer Lett , 2012 , 324(1), 98-108 ]

Sellecks Doramapimod (BIRB 796) Wurde zitiert von 133 Publikationen

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
p38 mediated ACSL4 phosphorylation drives stress-induced esophageal squamous cell carcinoma growth through Src myristoylation [ Nat Commun, 2025, 16(1):3319] PubMed: 40195298
Heparan sulfate regulates myofibroblast heterogeneity and function to mediate niche homeostasis during alveolar morphogenesis [ Nat Commun, 2025, 16(1):1834] PubMed: 39979343
Inhibition of DEK restores hematopoietic stem cell function in Fanconi anemia [ J Exp Med, 2025, 222(3)e20241248] PubMed: 39836085
Drug screening in 3D microtumors reveals DDR1/2-MAPK12-GLI1 as a vulnerability in cancer-associated fibroblasts [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00430-6] PubMed: 40975064
Tumor cell-released autophagosomes (TRAPs) induce PD-L1-decorated NETs that suppress T-cell function to promote breast cancer pulmonary metastasis [ J Immunother Cancer, 2024, 12(6)e009082] PubMed: 38926151
Vitamin D3 inhibits p38 MAPK and senescence-associated inflammatory mediator secretion by senescent fibroblasts that impacts immune responses during ageing [ Aging Cell, 2024, e14093.] PubMed: 38287646
Lack of p38 activation in T cells increases IL-35 and protects against obesity by promoting thermogenesis [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00149-y] PubMed: 38730210
Cetylpyridinium chloride triggers paraptosis to suppress pancreatic tumor growth via the ERN1-MAP3K5-p38 pathway [ iScience, 2024, 27(8):110598] PubMed: 39211547
Reporter cell lines to screen for inhibitors or regulators of the KRAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2 pathway [ Biochem J, 2024, 481(6):405-422] PubMed: 38381045

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