Dorsomorphin Dihydrochloride

Katalog-Nr.S7306 Charge:S730604

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Technische Daten

Formel

C24H25N5O.2HCl
Molekulargewicht 472.41 CAS-Nr. 1219168-18-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro Water 94 mg/mL (198.97 mM)
DMSO Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
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Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Dorsomorphin 2HCl ist ein potenter, reversibler, selektiver AMPK-Inhibitor mit einem Ki von 109 nM in zellfreien Assays, der keine signifikante Hemmung mehrerer strukturell verwandter Kinasen wie ZAPK, SYK, PKCθ, PKA und JAK3 aufweist. Hemmt auch die Aktivität des Typ-I-BMP-Rezeptors. Dorsomorphin induziert Autophagy in Krebszelllinien.
Ziele
ALK2 ALK3 ALK6 AMPK
(Cell-free assay)
109 nM(Ki)
In vitro

Dorsomorphin hemmt die ACC-Inaktivierung durch AICAR und schwächt auch die Wirkung von AICAR ab, die Fettsäureoxidation zu erhöhen oder lipogene Gene in Hepatozyten zu unterdrücken.

Die Hemmung der AMPK-Aktivität durch Dorsomorphin hemmt die autophagische Proteolyse in HT-29-Zellen fast vollständig.

Darüber hinaus hemmt Dorsomorphin selektiv die BMP-Typ-I-Rezeptoren ALK2, ALK3 und ALK6 und blockiert somit die BMP-vermittelte SMAD1/5/8-Phosphorylierung, die Transkription von Zielgenen und die osteogene Differenzierung.

In vivo

Dorsomorphin (10 mg/kg) reduziert die basalen Hepcidin-Expressionsspiegel und erhöht die Serumeisenkonzentrationen bei erwachsenen Mäusen.

Dorsomorphin (0,2 mg/kg, i.v.) reduziert signifikant die VCAM-1- und ICAM-1-Expression in der thorakalen Aorta von LPS-behandelten Ratten.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • AMPK-Partielle Reinigung und In-vitro-Kinase-Assay.

    Leber-AMPK wird aus männlichen SD-Ratten bis zum Blue-Sepharose-Schritt teilweise gereinigt. Die 100-μl-Reaktionsmischung enthält 100 μM AMP, 100 μM ATP (0,5 μCi 33P-ATP pro Reaktion) und 50 μM SAMS in einem Puffer (40 mM HEPES, pH 7,0, 80 mM NaCl, 0,8 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 0,025% BSA und 0,8 mM DTT). Die Reaktion wird mit Zugabe des Enzyms gestartet. Nach 30-minütiger Inkubation bei 30 °C wird die Reaktion durch Zugabe von 80 μl 1% H3PO4 gestoppt. Aliquots (100 μl) werden auf 96-Well MultiScreen-Platten übertragen. Die Platte wird dreimal mit 1% H3PO4 gewaschen, gefolgt von einer Detektion in einem Top-Count. Die In-vitro-AMPK-Hemmdaten, die mit Verbindung C — (6-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl)]-3-pyridin-4-yl-pyyrazolo[1,5-a]pyrimidin — erhalten wurden, werden an die folgende Gleichung für kompetitive Hemmung durch nichtlineare Regression unter Verwendung eines Least-Squares-Marquardt-Algorithmus in einem Computerprogramm angepasst, das von N. Thornberry von Merck Research Laboratories geschrieben wurde: Vi/Vo = (Km + S)/[S + Km × (1 + I/Ki)], wobei Vi die gehemmte Geschwindigkeit ist, Vo die Anfangsgeschwindigkeit ist, S die Substrat (ATP)-Konzentration ist, Km die Michaelis-Konstante für ATP ist, I die Inhibitor (Verbindung C)-Konzentration ist und Ki die Dissoziationskonstante für Verbindung C ist.
Zell-Assay:

[5]
  • Zelllinien

    NIH3T3 cells 

  • Konzentrationen

    10 μM

  • Inkubationszeit

    3 days

  • Methode

    Cells were treated with hydrogen peroxide and incubated in complete medium with or without treatment with the AMPK activators, AICAR (10 μM), alone or plus AMPK inhibitor Compound C (CC, 10 μM) for 3 days.
Tierstudie:

[3]
  • Tiermodelle

    Iron-replete mice

  • Dosierungen

    ~10 mg/kg

  • Verabreichung

    i.v.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11602624/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16990266/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18026094/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21764059/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35241643/

Kundenproduktvalidierung

<p>AMPK inhibition by compound C(Dorsomorphin) inhibited autophagy activation and neuroprotection induced by IPC in PC12 cells. (A) Compound C (Comp C) abolished IPC induced neuroprotection in PC12 cells. Cells were incubated with compound C 5 μM 60 min before the onset of IPC. Twelve hours after IPC, the cells were subjected to OGD for 10 h and cell viability was examined with CCK-8 kit. (B) Compound C reduced LC3II/LC3I ratio. The cells were incubated with compound C 5 μM 60 min before the onset of IPC. Then the cells were harvested 12 h after IPC and subjected to Western blot analysis. Bar represents mean ± SD, n = 3. *P < 0.05, ***P < 0.001 compared with the control group; $$$ P < 0.001 compared with the OGD group; %%% P < 0.001 compared with the IPC + OGD group; # P < 0.05 compared with the IPC group.</p>

, , Mol Brain, 2015 ,8:20.

<p>MEFs were cultured under hypoxia, and the activity of endogenous AMPK was inhibited with Dorsomorphin 2HCl (1 μM). Cells were fixed in 4% paraformaldehyde and stained with anti-TIM23(mouse) and anti-ULK1 (rabbit) primary antibodies then Alexa Fluor 488-labeled donkey anti-rabbit IgG and Alexa Fluor 555-labeled donkey anti-mouse IgG secondary antibodies before analysis by immunofluorescence microscopy. Arrows indicate ULK1 puncta that colocalize with mitochondria. Bar, 10 μm.</p>

, , FEBS Lett, 2015, 589(15):1847-54.

<p>MEFs were cultured under hypoxia for 6 h and treated with Dorsomorphin 2HCl (1 μM) to inhibit AMPK, si-AMPK to knock down endogenous AMPK, or Metformin (2 mM) to activate AMPK. The cells were fixed in 4% paraformaldehyde and stained with anti-TIM23 (mouse) and anti-LC3 (rabbit) primary antibodies then Alexa Fluor 488-labeled donkey anti-mouse IgG and Alexa Fluor 555-labeled donkey anti-rabbit IgG secondary antibodies before analysis by immunofluorescence microscopy. Bar, 10 μm.</p>

, , FEBS Letters, 2015, 1847-1854.

The expression levels of pSmad1/5 were analyzed after 12 h of RA treatment, 2 h of dorsomorphin (Dorso, inhibitor of BMP signaling pathway) treatment, or both. Similar results were obtained in two separate experiments.

Daten von [ , , BMC Biotechnol, 2017, 17(1):17 ]

Sellecks Dorsomorphin Dihydrochloride Wurde zitiert von 522 Publikationen

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