Doxorubicin (Adriamycin) Hydrochloride

Doxorubicin, ein antibiotisches Anthrazyklin, wird üblicherweise als eine Substanz angesehen, die ihre Antitumoraktivität auf zwei grundlegenden Ebenen ausübt: Es verändert die DNA und produziert freie Radikale, um die Apoptose von Krebszellen durch DNA-Schäden auszulösen. Doxorubicin kann die DNA-Synthese blockieren, indem es in den DNA-Strang interkaliert, und hemmt die DNA Topoisomerase II (TOP2). Doxorubicin ist am wirksamsten, wenn Zellen sich schnell vermehren und hohe Mengen an TOP2 exprimieren. Zusätzlich kann Doxorubicin die Apoptose auslösen, indem es Ceramid produziert (das die Apoptose durch Aktivierung von p53 oder anderen nachgeschalteten Signalwegen wie JNK fördert), den Abbau von Akt durch Serin-Threonin-Proteasen, die mitochondriale Freisetzung von Cytochrom c, eine erhöhte FasL (Todesrezeptor Fas/CD95-Ligand) mRNA-Produktion und eine größere Produktion freier Radikale bewirkt. [2]

Eine Vorbehandlung mit GSNO (Nitrosoglutathion) unterdrückt die Resistenz in der Doxorubicin-resistenten Brustkrebszelllinie MCF7/Dx, begleitet von einer verstärkten Proteinglutathionylierung und Akkumulation von Doxorubicin im Zellkern. [3]

Doxorubicin-induzierter G2/M-Checkpoint-Arrest wird auf eine erhöhte Cyclin G2 (CycG2)-Expression und Phospho-Modifikation von Proteinen in den Signalwegen der Ataxia telangiectasia mutated (ATM) und ATM and Rad3-related (ATR) zurückgeführt. [5]

Doxorubicin hemmt die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), was zu einer SIRT1-Dysfunktion, p53-Akkumulation und einem erhöhten Zelltod in embryonalen Mäusefibroblasten (MEFs) und Kardiomyozyten führt, die durch eine Vorhemmung von AMPK weiter sensibilisiert werden können. [6]

Doxorubicin löst eine ausgeprägte Hitzeschockreaktion aus, und entweder die Hemmung oder das Silencing von Hitzeschockproteinen verstärkt den Doxorubicin-apoptotischen Effekt in Neuroblastomzellen. Eine nanomolare Doxorubicin-Behandlung von Neuroblastomzellen verursacht eine dosisabhängige Über-Ubiquitinierung eines spezifischen Satzes von Proteinen in Abwesenheit einer messbaren Hemmung des Proteasoms und einen Aktivitätsverlust von ubiquitinierten Enzymen wie Laktatdehydrogenase und α-Enolase, deren Protein-Ubiquitinierungsmuster denen von Proteasom-Inhibitoren ähneln, was darauf hindeutet, dass Doxorubicin seine Wirkung auch durch Schädigung von Proteinen ausüben kann. [8]

In vivo hat Doxorubicin in Kombination mit adenoviralem MnSOD (AdMnSOD) plus 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea (BCNU) den größten Effekt bei der Verringerung der Volumina von MB231-Tumoren und der Verlängerung des Überlebens von Mäusen. [1]

Obwohl sein Einsatz durch die chronischen und akuten toxischen Nebenwirkungen begrenzt ist, ist Doxorubicin bei der Behandlung von Brust- und Ösophaguskarzinomen, soliden Tumoren im Kindesalter, Osteosarkomen, Kaposi-Sarkom, Weichteilsarkomen sowie Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen unverzichtbar. [2]

• Zelllinien

  ID8 cells

• Konzentrationen

  5 uM

• Inkubationszeit

  24 h

• Methode

  Parental ID8 or erastin-resistant ID8 cells were treated with different concentrations of doxorubicin for 24 hours.

• Tiermodelle

  Female athymic nude mice injected s.c. with MB231 cells

• Dosierungen

  3 mg/kg/day

• Verabreichung

  Delivered intratumorly