In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
EAI045 ist ein allosterischer Inhibitor, der ausgewählte medikamentenresistente EGFR-Mutanten angreift, aber den Wildtyp-Rezeptor verschont.
Ziele
EGFR mutants
In vitro
EAI045 hemmt potent die EGFR-Y1173-Phosphorylierung in H1975-Zellen (halbmaximale effektive Konzentration (EC50)=2nM), aber nicht in HaCaT-Zellen, einer Keratinozyten-Zelllinie mit Wildtyp-EGFR. Trotz der potenten Hemmung des mutierten EGFR zeigt diese Verbindung keinen antiproliferativen Effekt in den H1975- und H3255-Zelllinien bei Konzentrationen von bis zu 10μM. Es hemmt den L858R/T790M-Mutanten mit einer IC50 von 3 nM. Diese Verbindung ist jedoch nicht in der Lage, die EGFR-Autophosphorylierung in der H1975-NSCLC-Zelllinie, die den L858R/T790M-Mutanten beherbergt, vollständig aufzuheben. Dimerisierungsdefekte/unabhängige Mutanten sind deutlich empfindlicher dafür. Da die EGFR-Dimerisierung für die Aktivierung des Kinase-Enzyms erforderlich ist, kann diese Chemikalie gegen eine Untereinheit eines EGFR-Heterodimers/asymmetrischen Dimers aktiv sein.
In vivo
Maus-Pharmakokinetikstudien mit EAI045 zeigen eine maximale Plasmakonzentration von 0,57 μM, eine Halbwertszeit von 2,15 h und eine orale Bioverfügbarkeit von 26 % nach einer Dosis von 20 mg/kg. In Kombination mit Cetuximab, das die EGFR-Dimerisierung blockiert, reduziert diese Verbindung das Tumorwachstum in einem Mausmodell von L858R/T790M-mutantengetriebenem Lungenkrebs deutlich. Mäuse, die allein mit dieser Chemikalie behandelt wurden, sprechen nicht an. In Kombination mit Cetuximab induziert es auch eine ausgeprägte Tumorverkleinerung im Mausmodell, das L858R/T790M/C797S trägt, eine Mutante, die bekanntermaßen gegen alle EGFR TKIs der dritten Generation resistent ist. Diese Verbindung und Cetuximab zeigen eine mechanistische Synergie.
H1975, H3255 and HaCaT cell lines are plated in solid white 384-well plates at 500 cells per well in 10% FBS RPMI penicillin/streptomycin media. Using a Pin Tool, 50 nl of serial diluted compounds are transferred to the cells. After 3 days, cell viability is measured.
EGFR(TL) (bearing L858R/T790M point mutations) and EGFR(TD) (bearing exon19del/T790M point mutations) mice
Dosierungen
60 mg/kg
Verabreichung
by oral gavage
Referenzen
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27251290/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27448564/
Sellecks EAI045 Wurde zitiert von 2 Publikationen
Synthesis and preclinical evaluation of [11C]EAI045 as a PET tracer for imaging tumors expressing mutated epidermal growth factor receptor
[ EJNMMI Res, 2024, 14(1):19]
An UPLC-MS/MS method for the determination of EAI045 in plasma and tissues and its application to pharmacokinetic and distribution studies in rats.
[ Pharmazie, 2018, 73(11):630-634]
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