LGX818 (Encorafenib)

In der humanen Melanomzelllinie A375 (BRAFV600E) unterdrückt Encorafenib (LGX818) Phospho-ERK (EC50 = 3 nM), was zu einer potenten Hemmung der Proliferation (EC50 = 4 nM) führt. Es wird keine signifikante Aktivität gegen eine Panel von 100 Kinasen (IC50 > 900 nM) beobachtet, und es hemmt nicht die Proliferation von > 400 Zelllinien, die Wildtyp-BRAF exprimieren. Zur hohen Wirksamkeit dieser Verbindung trägt die extrem langsame Ablöserate von BRAFV600E bei, die bei anderen RAF-Inhibitoren nicht beobachtet wird. In biochemischen Assays beträgt die Dissoziationshalbwertszeit >24 Stunden, was sich in einer anhaltenden Zielhemmung in Zellen nach dem Auswaschen des Medikaments niederschlägt. [1]

Encorafenib (LGX818) ist ein potenter und selektiver RAF-Kinase-Inhibitor mit einzigartigen biochemischen Eigenschaften, die zu einem ausgezeichneten pharmakologischen Profil beitragen. Die Behandlung mit dieser Verbindung bei oralen Dosen von nur 6 mg/kg führte zu einer starken (75 %) und anhaltenden (>24 Stunden) Abnahme von Phospho-MEK, selbst nach der Eliminierung des Medikaments aus dem Kreislauf in Einzel-Dosis-PK/PD-Studien in humanen Melanom-Xenograft-Modellen (BRAFV600E). Es induziert Tumorrückbildung in mehreren BRAF-mutanten humanen Tumor-Xenograft-Modellen, die in immungeschwächten Mäusen und Ratten bei Dosen von nur 1 mg/kg gezüchtet wurden. Im Einklang mit den In-vitro-Daten ist es bei BRAF-Wildtyp-Tumoren bei Dosen von bis zu 300 mg/kg zweimal täglich inaktiv, mit guter Verträglichkeit und linearem Anstieg der Exposition. Die Wirksamkeit wird auch in einem krankheitsrelevanteren spontanen metastasierten Melanom und einem Modell für Melanom-Hirnmetastasen erreicht. [1]

• Zelllinien

  A375 cells

• Konzentrationen

  40 nM

• Inkubationszeit

  24 h

• Methode

  Encorafenib (LGX818) was incubated with cells at different concentrations for 24 h.

• Tiermodelle

  Female nude mice bearing A375 (BRAF V600E) human melanoma tumor xenografts

• Dosierungen

  5 mg/kg

• Verabreichung

  Oral