ENMD-2076

Katalog-Nr.S1181 Charge:S118101

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Technische Daten

Formel

C21H25N7
Molekulargewicht 375.47 CAS-Nr. 934353-76-1
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 105 mg/mL (279.64 mM)
Water 1 mg/mL (2.66 mM)
Ethanol 1 mg/mL (2.66 mM)
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung ENMD-2076 zeigt selektive Aktivität gegen Aurora A und Flt3 mit IC50 von 14 nM und 1,86 nM, 25-fach selektiver für Aurora A als für Aurora B und weniger potent gegenüber RET, SRC, NTRK1/TRKA, CSF1R/FMS, VEGFR2/KDR, FGFR und PDGFR des Wachstums eines breiten Spektrums menschlicher solider Tumor- und hämatopoetischer Krebszelllinien mit IC50 von 0,025 bis 0,7 M, was Apoptose und G2/M-Phasenarrest induziert. Phase 2.
Ziele
FLT3
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 Aurora A
(Cell-free assay)		 VEGFR3/FLT4
(Cell-free assay)		 Src
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
1.86 nM 10.4 nM 14 nM 15.9 nM 20.2 nM
In vitro ENMD-2076 zeigt Aktivität gegen mehrere Kinasen, die an der Angiogenese beteiligt sind, einschließlich FLT3, RET, FLT4/VEGFR3, SRC, NTRK1, CSF1R/FMS, LCK, VEGFR2/KDR, FGFR1/2 und PDGFR mit IC50 von 1,86-120 nM. Diese Verbindung hemmt das Wachstum einer Vielzahl menschlicher solider Tumor- und hämatopoetischer Krebszelllinien mit IC50 von 0,025 bis 0,7 M, was Apoptose und G2/M-Phasenarrest induziert. Es induziert die Regression oder vollständige Hemmung des Tumorwachstums in Tumorzell-Xenograftmodellen, die von Brust-, Darm-, Melanom-, Leukämie- und multiplem Myelom-Zelllinien abgeleitet sind. Diese Chemikalie ist das L (+) Tartrat-Salz von ENMD-981693. Es zeigt eine signifikante Zytotoxizität gegenüber Myelomzelllinien (IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) und Primärzellen mit IC50 von 2,99 bis 7,06 M, was Apoptose induziert. Diese Verbindung zeigt eine geringe Zytotoxizität gegenüber hämatopoetischen Vorläufern. Es hemmt den Phosphoinositid-3-Kinase/Akt-Signalweg und reguliert Survivin und den X-chromosomalen Apoptose-Inhibitor herunter. Es hemmt auch Aurora A- und B-Kinasen und induziert einen G2/M-Zellzyklusarrest.
In vivo ENMD-2076 hat nachhaltige hemmende Wirkungen auf die Aktivierung von Flt3 sowie VEGFR2/KDR und FGFR1/2 im HT29-Xenograftmodell. Diese Verbindung könnte die Bildung neuer Blutgefäße verhindern und gebildete Gefäße im MDA-MB-231-Xenograftmodell zurückbilden. Die orale Behandlung mit dieser Chemikalie (50, 100, 200 mg/kg pro Tag) hemmt das Tumorwachstum in H929-menschlichen Plasmozytom-Xenografts, mit signifikanter Reduktion von Phospho-Histon 3 (pH3), Ki-67 und Angiogenese sowie einem signifikanten Anstieg von gespaltenem Caspase-3.
Merkmale Multitarget, antiproliferative, pro-apoptotische Aktivität, antiangiogen.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Kinase-Assays

    Rekombinante Aurora A- und B-Kinaseenzyme und entsprechende PanVera Z'-Lyte Kinase-Assay-Kits werden gekauft. Die Assays werden in Kinase-Assay-Puffer (50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 0,05% Brij-35) durchgeführt, ergänzt mit 2 mM DTT. Die Aktivitäten werden bei einer ATP-Konzentration bestimmt, die dem scheinbaren Km für jedes Enzym entspricht, und einer Enzymkonzentration, die nach 1 Stunde zu einer Phosphorylierung des Peptidsubstrats von ca. 30% führt. Dosis-Wirkungs-Kurven der relativen Enzymaktivität versus dieser Verbindungskonzentration werden mit Grafit geplottet und zur Berechnung der IC50-Werte verwendet. Die Wirksamkeit dieser Chemikalie gegen ein ausgewähltes Panel von 100 Kinaseenzymen wird mithilfe des SelectScreen-Kinaseprofiling-Service bestimmt. Die ATP-Konzentrationen liegen bei dem scheinbaren Km für jedes Enzym oder 100 M, wenn das scheinbare Km nicht erreicht werden konnte. Die prozentuale Hemmung wird bei einer ENMD-2076-freie-Base-Konzentration von 1 M bestimmt; für Kinasen, bei denen eine signifikante Hemmung festgestellt wird, werden IC50-Werte durch die Erzeugung vollständiger 10-Punkt-Dosis-Wirkungs-Kurven bestimmt.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    Human leukemia cell lines including MV4;11, U937, Kasumi, MO7e, HL-60, TF-1, Jurkat, K562, THP-1, Hel 92.1.7; Solid tumor cell lines and HUVEC including PANC-1, HCT116, A549, HT-29, MCF7, PC-3, BXPC-3 and HUVEC

  • Konzentrationen

    0.3 nM - 125 μM

  • Inkubationszeit

    48 or 96 hours

  • Methode

    The antiproliferative effect of ENMD-2076 on adherent tumor cell lines is measured by plating 500 cells per well in a 96-well plate and incubating with this compound for 96 hours. Cellular proliferation is measured using the sulforhodamine B assay. The leukemia-derived, nonadherent cell lines are assayed by plating 5 × 103 cells per well in a 96-well plate. The cells are incubated with this chemical for 48 hours and then survival is assayed using the Alamar Blue reagent. To measure the effect of this compound on VEGF- and fibroblast growth factor (FGF)-induced proliferation of human umbilical vein endothelial cell (HUVEC), cells are serum starved for 6 hours, then treated with this chemical free base, and stimulated with 5 ng/mL bFGF or 25 ng/mL VEGF (R and D Systems) for 72 hours. Cell proliferation is measured using WST-
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Tumor models including HCT-116, HT29, CT-26, A375, MDA-MB-231, H929, OPM-2, MV4;11 and HL60 are established in CB.17 SCID or NCr nude mice.

  • Dosierungen

    ~300 mg/kg

  • Verabreichung

    Administered orally

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21177375/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20560971/

Kundenproduktvalidierung

<p>Breast cancer cells line MDA-MB-231 were treated with the indicated concentrations of ENMD-2076.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>ENMD-2076 has benn tested it on two different neurobiastoma cell lines(SK-N-BE(2) and CHP-134),being calculated the IC50 by a WST-1(Roche) proliferation assay, as shown in the table below. Its in vitro activity is in the micromolar range and has a comparable effect on both lines.VX-680 was used as standard, and it proved more potent on CHP-134 cells.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Antonino Maria Sparta ,University of Trento

<p>Neurospheres were obtained growing CHP-134 cells in a selective medium (DMEMF12, B27, EGF, bFGF, L-Glut). The cells were grown in 96-well plates to confluence and treated with ENMD-2076 for 24 h. The toxic effect was measured by a WST-1 chromogenic assay. It appears that the bulk cell line is more sensitive to treatment that the neurospheres.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Antonino Maria Sparta ,University of Trento

<p>SDS-PAGE of CHP-134 cells extracts after 24 h exposure to the indicated drug and concentration. N-myc levels were evaluated and compared to beta actin used as house-keeping protein. Aurora A blockade seems to diminish N-myc expression or stability.</p>

, , Dr. Antonino Maria Sparta, University of Trento

Sellecks ENMD-2076 Wurde zitiert von 10 Publikationen

Identification of chemical inhibitors targeting long noncoding RNA through gene signature-based high throughput screening [ Int J Biol Macromol, 2025, 292:139119] PubMed: 39722392
A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity [ Cell, 2021, 184(2):334-351.e20] PubMed: 33434495
Tumor immunological phenotype signature-based high-throughput screening for the discovery of combination immunotherapy compounds [ Sci Adv, 2021, 7(4)eabd7851] PubMed: 33523948
Targeted Polo-like Kinase Inhibition Combined With Aurora Kinase Inhibition in Pediatric Acute Leukemia Cells. [ J Pediatr Hematol Oncol, 2019, 41(6):e359-e370] PubMed: 30702467
The radiosensitizing effect of the aurora kinase inhibitors, ENMD-2076, on canine mast cell tumours in vitro. [Shiomitsu K, et al. Vet Comp Oncol, 2016, 14(1):13-27] PubMed: 23763774
Aurora Kinases as Druggable Targets in Pediatric Leukemia: Heterogeneity in Target Modulation Activities and Cytotoxicity by Diverse Novel Therapeutic Agents [Jayanthan A, et al. PLoS One, 2014, 9(7):e102741] PubMed: 25048812
Src-kinase inhibitors sensitize human cells of myeloid origin to Toll-like-receptor–induced interleukin 12 synthesis. [Wölfl M, et al. Blood, 2013, 122(7):1203-13] PubMed: 23836556
Targeting Sonic Hedgehog-Associated Medulloblastoma through Inhibition of Aurora and Polo-like Kinases. [Markant SL, et al. Cancer Res, 2013, 73(20):6310-22] PubMed: 24067506
The radiosensitizing effect of the aurora kinase inhibitors, ENMD-2076, on canine mast cell tumours in vitro. [Shiomitsu K, et al. Vet Comp Oncol, 2013, 10.1111/vco.12046] PubMed: 23763774
Systematic screen with kinases inhibitors reveals kinases play distinct roles in growth of osteoprogenitor cells [Bao NR, et al. Int J Clin Exp Pathol, 2013, 6(10):2082-91] PubMed: 24133586

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