Fasudil (HA-1077) Hydrochloride

Fasudil HCl gehört zur Klasse der Kalziumantagonisten. Es bewirkt eine kompetitive Hemmung der Ca²⁺-^induzierten Kontraktion der depolarisierten Kaninchenaorta. Das Arzneimittel ist in der Lage, die kontraktilen Reaktionen auf KCl, Phenylephrin (PHE) und Prostaglandin (PG) F2a zu hemmen. [2]

Es zeigt außerdem vasodilatatorische Wirkungen durch Hemmung der durch 5-Hydroxytryptamin, Noradrenalin, Histamin, Angiotensin und Dopamin induzierten Kontraktion von Spiralstreifen. [3]

Es induziert eine Desorganisation der Aktin-Stressfasern und hemmt die Zellmigration. [4]

Es hemmt die Ausbreitung von Lebersternzellen, die Bildung von Stressfasern und die Expression von α-SMA bei gleichzeitiger Unterdrückung des Zellwachstums, induziert jedoch keine Apoptose. Zudem unterdrückt es die LPA-induzierte Phosphorylierung von ERK1/2, JNK und p38 MAPK. [5]

Die intrakoronare Injektion von Fasudil HCl bei Hunden (30 μg i.a.) führt zu einer etwa 50-prozentigen Erhöhung des zerebralen Blutflusses (CBF). Das Arzneimittel (0,01, 0,03, 0,1 und 0,3 mg/kg, Bolus, i.v.) senkt dosisabhängig den mittleren systemischen Blutdruck (MBP) und erhöht die Herzfrequenz (HR), den volumetrischen Blutfluss (VBF), den zerebralen Blutfluss (CBF), den regionalen Blutfluss (RBF) und den fibrillären Blutfluss (FBF). Eine Gesamtdosis von 1,0 ng/ml des Wirkstoffs erhöht das Herzzeitvolumen. Die intravenöse Infusion von Fasudil führt zu einem signifikanten Abfall des MBP, des linksventrikulären systolischen Drucks und des gesamten peripheren Widerstands bei gleichzeitigem Anstieg der HR und des Herzzeitvolumens, jedoch ohne signifikante Veränderungen des rechtsatrialen Drucks, des dP/dt oder der linksventrikulären Minutenarbeit bei Hunden. [3]

Die Gabe des Wirkstoffs zeigt schützende Wirkungen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, reduziert die Aktivierung von JNK und schwächt die mitochondriale-nukleäre Translokation von AIF bei ischämischen Verletzungen ab. [6]

Die orale Gabe von Fasudil (in einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag) reduziert signifikant die Inzidenz und den mittleren maximalen klinischen Score von EAE bei SJL/J-Mäusen, die mit PLP p139-151 immunisiert wurden. Die Behandlung von Mäusen mit dem Wirkstoff unterdrückt die proliferative Reaktion der Milzzellen auf das Antigen. Die orale Verabreichung von Fasudil verringert Entzündungen, Demyelinisierung, Axonverlust und APP-Positivität im Rückenmark von mit Fasudil behandelten Mäusen. [7]

• Assay zur Bestimmung der zyklischen AMP-abhängigen Proteinkinaseaktivität

  Die zyklische AMP-abhängige Proteinkinaseaktivität wird in einem Reaktionsgemisch untersucht, das in einem Endvolumen von 0,2 ml 50 mM Tris-HCl (pH 7,0), 10 mM Magnesiumacetat, 2 mM EGTA, 1 μM zyklisches AMP oder kein zyklisches AMP, 3,3 bis 20 μM [r-³²P] ATP (4×10;⁵ c.p.m.), 0,5 μg des Enzyms, 100 μg Histon H₂B und Verbindung enthält. Die Mischung wird 5 Minuten lang bei 30 °C inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 1 ml eiskalter 20%iger Trichloressigsäure nach Zugabe von 500 μg Rinderserumalbumin als Trägerprotein beendet. Die Probe wird 15 Minuten lang bei 3000 U/min zentrifugiert, das Pellet wird in eiskalter 10 %iger Trichloressigsäurelösung resuspendiert und der Zentrifugations-Resuspensionszyklus wird dreimal wiederholt. Das endgültige Pellet wird in 1 ml 1 N NaOH gelöst und die Radioaktivität wird mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen.

• Tiermodelle

  Mongrel dogs

• Dosierungen

  0.01, 0.03, 0.1 and 0.3 mg/kg

• Verabreichung

  i.v.