Fenebrutinib (GDC-0853)

Katalog-Nr.S8421 Charge:S842101

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Technische Daten

Formel

C37H44N8O4
Molekulargewicht 664.80 CAS-Nr. 1434048-34-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 8 mg/mL (12.03 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 0.400mg/ml (0.60mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 8 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 0.200mg/ml (0.30mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 4 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Fenebrutinib (GDC-0853) ist ein potenter, selektiver und nicht-kovalenter Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor mit einem Ki-Wert von 0,91 nM für Btk. Diese Verbindung zeigt eine >100-fache Selektivität gegenüber 3 Off-Targets (Bmx: 153-fach, Fgr: 168-fach, Src: 131-fach).
Ziele
BTK
(Cell-free assay)		 BTK C481R
(Cell-free assay)		 BTK C481S
(Cell-free assay)		 BTK T474M
(Cell-free assay)		 BTK T474I
(Cell-free assay)
0.91 nM(Ki) 1.3 nM(Ki) 1.6 nM(Ki) 3.4 nM(Ki) 12.6 nM(Ki)
In vitro

Bei Tests mit 1 μM gegen eine breite Palette humaner Kinase-biochemischer Assays hemmt Fenebrutinib (GDC-0853) nur 3 von 286 Off-Target-Kinasen. Basierend auf den bestimmten IC50-Werten beträgt die Selektivität für Btk >100-fach gegenüber jedem dieser 3 Off-Targets: Bmx (153-fach), Fgr (168-fach) und Src (131-fach). Diese Verbindung blockiert sowohl die B-Zell-BCR- als auch die Monozyten-FcγR-Signalisierung. Im In-vitro-biochemischen Btk-Enzymassay zeigt sie eine durchschnittliche Verweilzeit mit Btk von 18,3 ± 2,8 Stunden. Sie blockiert die zelluläre Autophosphorylierung von WT Btk und der C481S-Mutante. CLL-Zellen (chronisch lymphatische Leukämie), die in vitro vor der BCR-Stimulation mit GDC-0853 behandelt wurden, zeigen reduzierte BTK-Phosphorylierungslevel und eine verminderte Aktivierung von Downstream-Zielen, einschließlich PLCγ2, AKT und ERK. Es hemmt die NF-κB-abhängige Transkription, reduziert die Aktivierung und beeinträchtigt die Migration. Diese Verbindung hemmt EGFR und ITK im zellulären System nicht und beeinflusst die T-Zell-Rezeptor-Aktivierung nicht.
In vivo

Fenebrutinib (GDC-0853) weist eine moderate Clearance von 27,4 mL/min/kg und eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit (F=65 %) bei Ratten auf, denen 0,2 mg/kg per intraperitonealer Injektion oder 1 mg/kg PO verabreicht wurden. Die Plasma-Clearance beträgt 27,4 mL/min/kg, das Verteilungsvolumen (Vd) 5,42 L/kg und die Plasmahalbwertszeit (t1/2) 2,2 h. Diese Verbindung zeigt auch günstige PK-Eigenschaften bei Hunden. Die Halbwertszeit von 3,8 Stunden (Clp 10,9 mL/min/kg, Vd 2,96 L/kg) und die hohe orale Bioverfügbarkeit (85 %) ermöglichen auch das Erreichen ausreichender Expositionen in toxikologischen Studien an Hunden. Es wird sowohl bei Ratten als auch bei Hunden gut vertragen und weist ein insgesamt günstiges Sicherheitsprofil auf. GDC-0853 ist nützlich bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen B-Zell- oder myeloischen Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen. In einer Einzel-Dosis-Eskalationsstudie (SAD) (0,5 mg bis 600 mg) und einer Mehrfach-Dosis-Eskalationsstudie (MAD) über 14 Tage (250 mg BID bis 500 mg QD) wurde es sehr gut vertragen, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Sicherheitssignale oder dosislimitierende Toxizitäten. Es wurde gut resorbiert und hatte eine lineare, dosisproportionale Pharmakokinetik. Bei Sprague-Dawley (SD)-Ratten verursachte die Verabreichung dieser Verbindung und anderer strukturell diverser BTK-Inhibitoren über 7 Tage oder länger Pankreasläsionen, die aus multifokalen Insel-zentrierten Blutungen, Entzündungen, Fibrose und pigmentbeladenen Makrophagen mit angrenzender lobulärer exokriner Azinuszellatrophie, Degeneration und Entzündung bestanden. Ähnliche Befunde wurden bei Mäusen oder Hunden bei viel höheren Expositionen nicht beobachtet.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Kinase-Selektivität

    Die Kinase-Selektivität von Fenebrutinib (GDC-0853) wird bei einer Konzentration von 1 µM in einem Panel von bis zu 287 rekombinanten humanen Kinase-Aktivitäts- und Bindungsassays bewertet, einschließlich zytoplasmatischer und Rezeptor-Tyrosinkinasen, Serin/Threonin-Kinasen und Lipidkinasen. Die Kinase-Aktivitätsassays messen die Peptidphosphorylierung oder ADP-Produktion, während die Bindungsassays die Verdrängung von ATP-Stelle-bindenden Sonden überwachen. Die in den Aktivitätsassays verwendeten ATP-Konzentrationen liegen typischerweise innerhalb des 2-fachen des experimentell bestimmten scheinbaren Michaeliskonstanten (Kmapp)-Werts für jede Kinase, während die in den Bindungsassays verwendeten kompetitiven Bindungs-Tracer-Konzentrationen im Allgemeinen innerhalb des 3-fachen der experimentell bestimmten Dissoziationskonstanten (Kd)-Werte liegen. Diese Verbindung wird dupliziert gegen jede Kinase getestet und die mittleren %-Inhibitionswerte werden berichtet. Für Kinasen, die bei der Testkonzentration um nahezu oder mehr als 80 % gehemmt werden, werden 10-Punkt-Inhibitor-Titrationen unter Verwendung derselben Assays durchgeführt, um die Inhibitor-Konzentrationen zu bestimmen, die eine 50 %ige Hemmung (IC50) verursachten.
Zell-Assay:

[3]
  • Zelllinien

    CLL cells

  • Konzentrationen

    1 μM

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    Cells are treated with 1 µM Fenebrutinib (GDC-0853) for 48 hours and measured for viability by flow cytometry.
Tierstudie:

[2]
  • Tiermodelle

    Sprague-Dawley, Wistar-Han and Fischer-344 rats (6 to 12 weeks old)

  • Dosierungen

    5 or 10 mL/kg

  • Verabreichung

    p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457982/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27821712/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018078/

Sellecks Fenebrutinib (GDC-0853) Wurde zitiert von 4 Publikationen

Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915] PubMed: 33689480
CD81 knockout promotes chemosensitivity and disrupts in vivo homing and engraftment in acute lymphoblastic leukemia [ Blood Adv, 2020, 4(18):4393-4405] PubMed: 32926125
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51] PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None] PubMed: None

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