Fimasartan

Fimasartan ist ein selektiver AT1-Rezeptor-Antagonist. Die Konzentration, die die Bindung von [125I]Ang II an den AT1-Rezeptor aus der Nebennierenrinde der Ratte um 50 % hemmt (IC50), beträgt 0,13 nM. Diese Verbindung dämpft die myokardiale apoptotische Zellsterblichkeit in reperfundierten Rattenherzen und H9c2-Zellen wirksam. Sie könnte mitochondriale Schäden abschwächen, die mit der Minimierung der Bcl-2-Reduktion und der Reduktion von p53 sowie der Aktivierung von Akt und GSK-3β verbunden sind, und die mitochondriale Ca2+-Überladung durch Unterdrückung von I_Ca,L und MCU[2] hemmen.

In verschiedenen Tiermodellen, einschließlich renal hypertoner Ratten, spontan hypertoner Ratten und Beagle-Hunden, reduziert Fimasartan den Blutdruck nach einmaliger oder wiederholter oraler und intravenöser Verabreichung dosisabhängig wirksam. Diese Verbindung beeinflusst das allgemeine Verhalten, die Atemfrequenz oder das Atemzugvolumen bei Versuchstieren nicht und zeigt keine unerwünschten Befunde im hERG-Test (human ether-a-go-go-related gene) oder in der Telemetriestudie an Affen. Eine Reihe von Studien zur allgemeinen Toxizität, karzinogenen Toxizität, Gentoxizität und Entwicklungstoxizität, die entweder oral oder intravenös an verschiedenen Spezies, einschließlich Mäusen, Ratten, Affen und Hunden, durchgeführt wurden, zeigen, dass diese präklinischen Ergebnisse die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Chemikalie für den langfristigen klinischen Einsatz belegen und ausreichende Sicherheitsmargen zur Unterstützung der erwarteten therapeutischen Dosis beim Menschen bieten. Es wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 0,5-3 h und die terminale Halbwertszeit (t_1/2) 5-16 h bei Dosen von 20 bis 480 mg bei gesunden Probanden beträgt. Ähnliche Ergebnisse werden bei Patienten mit Bluthochdruck erzielt, d.h. Tmax liegt im Bereich von 0,5-1,3 h und t_1/2 beträgt 7-10 h nach Verabreichung dieser Verbindung in Dosen von 20-180 mg in der nachfolgenden Phase-II-Studie. Die Urinausscheidung dieser Chemikalie ist gering, wobei die gesamte Urinausscheidung des unveränderten Arzneimittels über die ersten 24 h nach der Verabreichung weniger als 3 % der verabreichten Dosis beträgt. Es wird nicht-renal eliminiert mit minimalem Metabolismus[1]. Die Behandlung mit dieser Verbindung vor der Myokardischämie mildert Reperfusionsschäden und apoptotische Veränderungen signifikant, möglicherweise durch die Unterdrückung mitochondrialer Schäden während der Reperfusion[2]. In verschiedenen präklinischen Studien, einschließlich Modellen für Aortenballonverletzungen, Myokardinfarkt-Ischämie/Reperfusion, Doxorubicin-Kardiotoxizität und ischämischen Schlaganfall, zeigt diese Chemikalie entzündungshemmende und organschützende Wirkungen[3].

• Zelllinien

  H9c2 cells

• Konzentrationen

  50 μM

• Inkubationszeit

  24 h

• Methode

  H9c2 cells are pretreated with fimasartan (50 μM) for 24 h prior to experiencing 18-h/48-h reoxygenation.

• Tiermodelle

  Sprague-Dawley rats (animal model with myocardial ischemia/reperfusion injury)

• Dosierungen

  3 mg/kg

• Verabreichung

  i.v