R788 (Fostamatinib) Disodium

Katalog-Nr.S2206 Charge:S220602

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Technische Daten

Formel

C23H24FN6O9P.2Na
Molekulargewicht 624.42 CAS-Nr. 1025687-58-4
Löslichkeit (25°C)* In vitro 5%TFA 4.25 mg/mL (6.8 mM)
DMSO 0.4 mg/mL (0.64 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Fostamatinib disodium (R788, Tamatinib Fosdium), ein Prodrug des aktiven Metaboliten R406, ist ein Syk-Inhibitor mit einer IC50 von 41 nM in einem zellfreien Assay, hemmt stark Syk, aber nicht Lyn, 5-fach weniger potent gegenüber Flt3. Phase 3.
Ziele
Syk
(Cell-free assay)
41 nM
In vitro R935788 ist ein Methylenphosphat-Prodrug von R406, das in vivo schnell in R406 umgewandelt werden kann. R406 (in vitro aktive Form von R935788) hemmt selektiv die Syk-abhängige Signalübertragung mit EC50-Werten im Bereich von 33 nM bis 171 nM, stärker als Syk-unabhängige Signalwege in verschiedenen Zellen. R406 hemmt die Zellproliferation einer Vielzahl von diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom-Zelllinien (DLBCL) mit EC50-Werten von 0,8 μM bis 8,1 μM. Die Behandlung mit R406 reduziert die basale Phosphorylierung von BLNK, Akt, Glykogensynthasekinase-3 (GSK-3), Forkhead-Box O (FOXO) und ERK nicht nur in Zellen mit hohen (TCL-002), sondern auch in Zellen mit niedrigen Spiegeln von phosphoryliertem Syk (TCL1-551). Darüber hinaus hemmt R406 das Anti-IgM-induzierte Bcr-Signal bei TCL1-Leukämien vollständig. Trotz der höheren Spiegel an konstitutiv aktivem Syk bei TCL1-Leukämien ist R406 nicht selektiv zytotoxisch für die Leukämiezellen.
In vivo Angesichts der Plasmahalbwertszeit von R406 bei Mäusen von weniger als 2 Stunden wird R935788 in 3 geteilten Dosen im Abstand von 3 Stunden verabreicht, um während jedes Behandlungstages eine kontinuierliche Syk-Hemmung zu gewährleisten, was die längere Plasmahalbwertszeit beim Menschen (15 Stunden) nachahmt. Trotz der relativ geringen zytotoxischen Wirkung in vitro hemmt R935788 signifikant die Proliferation und das Überleben von Leukämiezellen in vivo, was mit der Blockierung der antigenabhängigen B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung (Bcr) und nicht mit der Hemmung der konstitutiven Syk-Aktivität verbunden ist. Die R935788-Behandlung mit 80 mg/kg/Tag über 18-21 Tage hemmt das Tumorwachstum von TCL1-002, TCL1-551 und TCL1-870 bei Mäusen mit nicht nachweisbaren leukämischen CD5+/B220+-Zellen am letzten Behandlungstag, verlängert das Überleben der behandelten Mäuse signifikant, wobei das mittlere Überleben von 45/46 Tagen auf 170/172 Tage anstieg, und eliminiert die malignen Zellen bei einem erheblichen Teil der Mäuse nach einer 6-monatigen Nachbeobachtungszeit vollständig, ohne die Produktion normaler B-Lymphozyten zu beeinflussen. Die R935788-Behandlung induziert auch eine frühe und vorübergehende Migration sowohl normaler als auch maligner B-Zellen aus Milz und Lymphknoten in das periphere Blut, gefolgt von einer selektiven Wachstumshemmung der malignen B-Zell-Population. Darüber hinaus ist R935788 auch wirksam gegen spontan auftretende TCL1-Leukämien bei Eμ-TCL1-transgenen Mäusen.
Merkmale Klinisch verwendete orale Formulierung von R406.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • In-vitro-Fluoreszenzpolarisations-Kinase-Assays

    R406 (in vitro aktive Form von R935788) wird in DMSO seriell verdünnt und dann auf 1% DMSO in Kinasepuffer (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL acetyliertes BGG) verdünnt. ATP und Substrat in Kinasepuffer werden bei Raumtemperatur zugegeben, was zu einer finalen DMSO-Konzentration von 0,2% führt. Die Kinase-Reaktionen werden in einem Endvolumen von 20 μL durchgeführt, das 5 μM HS1-Peptidsubstrat und 4 μM ATP enthält, und durch Zugabe von 0,125 ng Syk in Kinasepuffer gestartet. Die Reaktion wird 40 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Die Reaktion wird durch Zugabe von 20 μL PTK-Quench-Mix gestoppt, der EDTA/Anti-Phosphotyrosin-Antikörper (1× final)/fluoreszierenden Phosphopeptid-Tracer (0,5× final) in FP-Dilutionspuffer verdünnt enthält. Die Platte wird 30 Minuten im Dunkeln bei Raumtemperatur inkubiert und dann auf einem Polarion-Fluoreszenzpolarisations-Plattenlesegerät abgelesen. Die Daten werden umgewandelt, um die Menge des vorhandenen Phosphopeptids unter Verwendung einer Kalibrierungskurve zu bestimmen, die durch Konkurrenz mit dem im Tyrosinkinase-Assay-Kit bereitgestellten Phosphopeptid-Kompetitor erzeugt wurde. Zur IC50-Bestimmung wird R406 in elf Konzentrationen in Duplikaten getestet, und die Kurvenanpassung wird durch nichtlineare Regressionsanalyse unter Verwendung der Prism GraphPad Software durchgeführt.
Zell-Assay:

[2]
  • Zelllinien

    TCL1-002, TCL1-252, TCL1-551, TCL1-870, and TCL1-540

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    Cells are exposed to increasing concentrations of R406 (in vitro active form of R935788) for 48 hours. The percentage of apoptotic cells is determined by double staining with propidium iodide (PI) and annexin-A5–FITC conjugate. Ki-67 staining is performed with the FITC mouse anti–Ki-67 set. Samples are analyzed on a FACSCalibur flow cytometer with CellQuest Version 3.3 software.
Tierstudie:

[2]
  • Tiermodelle

    B6/C3H F1 female mice intraperitoneally injected with TCL1-002, TCL1-551, or TCL1-870 leukemia cells, and Eμ-TCL1 transgenic mice

  • Dosierungen

    80 mg/kg/day

  • Verabreichung

    Intraperitoneal administration in 3 divided doses at 3-hour intervals

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20716772/

Kundenproduktvalidierung

BCWM.1 and MWCL-1 cells treated with either vehicle or fostamatinib at the indicated concentrations for two hours, then protein extracts were analyzed by Western blotting for the activation status of MEK, p44/42 MAPK, and Akt with phospho-specific antibodies.

Daten von [ , , Clin Cancer Res, 2015, 21(11): 2538-45 ]

Sellecks R788 (Fostamatinib) Disodium Wurde zitiert von 20 Publikationen

R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
ANGPTL4 promoted the cognitive impairment in vascular dementia via increasing integrin/p-Syk signalings induced mitochondrial autophagy and apoptosis in the hippocampus [ Sci Rep, 2025, 15(1):25312] PubMed: 40653550
DNA hypomethylation of Syk induces oxidative stress and apoptosis via the PKCβ/P66shc signaling pathway in diabetic kidney disease [ FASEB J, 2024, 38(6):e23564] PubMed: 38522019
Syk Inhibition Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Overcomes Gemcitabine-Induced Immunosuppression in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma [ Cancer Res, 2023, 83(16):2675-2689] PubMed: 37306759
C-type lectin-like receptor 2 specifies a functionally distinct subpopulation within phenotypically defined hematopoietic stem cell population that contribute to emergent megakaryopoiesis [ Int J Hematol, 2022, 10.1007/s12185-021-03220-9] PubMed: 35106701
Optimizing drug inhibition of IgE-mediated anaphylaxis in mice [ J Allergy Clin Immunol, 2021, S0091-6749(21)00979-9] PubMed: 34186142
Acute Kidney Injury Induced Lupus Exacerbation Through the Enhanced Neutrophil Extracellular Traps (and Apoptosis) in Fcgr2b Deficient Lupus Mice With Renal Ischemia Reperfusion Injury [ Front Immunol, 2021, 12:669162] PubMed: 34248948
Combinatorial Efficacy of Entospletinib and Chemotherapy in Patient-Derived Xenograft Models of Infant Acute Lymphoblastic Leukemia [ Haematologica, 2020, 15;haematol2019241729] PubMed: 32414848
Contribution of plasma cells and B cells to hidradenitis suppurativa pathogenesis [ JCI Insight, 2020, 5(19)139930] PubMed: 32853177
Syk Inhibitor Attenuates Polymicrobial Sepsis in FcgRIIb-Deficient Lupus Mouse Model, the Impact of Lupus Characteristics in Sepsis [ J Innate Immun, 2020, 1-19] PubMed: 32927460

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