FX1

FX1 störte die Bildung des BCL6-Repressionskomplexes, reaktivierte BCL6-Zielgene und imitierte den Phänotyp von Mäusen, die so konstruiert waren, dass sie BCL6 mit Corepressor-Bindungsstellenmutationen exprimierten. Diese Verbindung unterdrückte ABC-DLBCL-Zellen in vitro und in vivo sowie primäre menschliche ABC-DLBCL-Proben ex vivo. Es ist spezifisch für BCL6 und bindet mit einer höheren Affinität als der natürliche BCL6-Ligand SMRT. Diese Chemikalie induzierte fast ausnahmslos eine signifikante Derepression dieser Gene (BCL6-Zielgene CASP8, CD69, CXCR4, CDKN1A und DUSP5) im Vergleich zum Vehikel in 2 unabhängigen DLBCL-Zelllinien. Es war mehr als 100-fach wirksamer als die vorherige Generation von BCL6-Inhibitoren, repräsentiert durch 79-6, und 300-fach potenter als die kürzlich berichtete Bindung der Antibiotika Rifamycin und Rifabutin (KD ~1 mM)[1].

Niedrige Dosen von FX1 induzieren die Regression etablierter Tumoren bei Mäusen mit DLBCL-Xenografts. Die Halbwertszeit dieser Verbindung wird bei SCID-Mäusen auf etwa 12 Stunden geschätzt. Aus H&E-gefärbten Schnitten von Lunge, Magen-Darm-Trakt, Herz, Niere, Leber, Milz und Knochenmark der fixierten Organe von mit dieser Chemikalie behandelten Mäusen im Vergleich zum Vehikel sind keine Anzeichen von Toxizität, Entzündung oder Infektion ersichtlich. Periphere Blutwerte und Serumchemie bei mit FX1 behandelten Mäusen werden ebenfalls untersucht und bleiben innerhalb normaler Parameter. Diese Verbindung verursacht eine tiefgreifende und signifikante Unterdrückung von DLBCLs in DLBCL-Xenografts und verhinderte nicht nur das Wachstum der Xenografts, sondern bewirkte zusätzlich, dass diese Tumoren von ihrem ursprünglichen Volumen schrumpften. Der maximale Effekt wird bereits mit der niedrigeren Dosis von 25 mg/kg erreicht. TUNEL- und Ki-67-Färbungen zeigen, dass dieses Mittel auch mehr Apoptose und Wachstumsarrest induzierte als 79-6[1].

• Zelllinien

  DLBCL cells, SUDHL-6 cells

• Konzentrationen

  50 μM

• Inkubationszeit

  30 min

• Methode

  Quantitative ChIP is performed in SUDHL-6 cells exposed to FX1 (black bars) or vehicle (white bars) in DLBCL cells using antibodies for BCL6, SMRT, BCOR, or IgG control to enrich for known BCL6 binding sites in the CD69, CXCR4, and DUSP5 loci, or a negative control region.

• Tiermodelle

  SCID mice bearing SUDHL-6 xenografts

• Dosierungen

  50 mg/kg

• Verabreichung

  i.p.