Galunisertib (LY2157299)

Katalog-Nr.S2230 Charge:S223006

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Technische Daten

Formel

C22H19N5O
Molekulargewicht 369.42 CAS-Nr. 700874-72-2
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 74 mg/mL (200.31 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Galunisertib (LY2157299) ist ein potenter TGFβ-Rezeptor-I (TβRI)-Inhibitor mit einer IC50 von 56 nM in einem zellfreien Assay. Phase 2/3.
Ziele
TβRI
(Cell-free assay)
56 nM
In vitro

Galunisertib (LY2157299) hemmt potent die TGF-β-Rezeptor-Signalübertragung. Es unterdrückt die TGF-β-induzierte Smad2-Phosphorylierung in HUVEC-Zellen und zeigt auch eine dosisabhängige Potenzierung der VEGF- oder bFGF-induzierten Zellproliferation in HUVEC. Diese Verbindung fördert die VEGF-induzierte Migration von HUVEC-Zellen und potenziert die Angiogenese im In-vitro-VEGF-stimulierten Strangbildungsassay. Es hemmt die TGF-β-vermittelte SMAD2-Aktivierung und hämatopoetische Suppression in primären hämatopoetischen Stammzellen auf dosisabhängige Weise. Die Behandlung mit LY2157199 stimuliert die Hämatopoese aus primären MDS-Knochenmarkproben. In menschlichen Glioblastom-Zellen (GBM) blockiert es die Signalübertragung über den heteromeren TGF-β-Rezeptorkomplex, um die Spiegel von aktivem, phosphoryliertem SMAD zu reduzieren.

In vivo

Obwohl in mehreren präklinischen Modellen eine Antitumoraktivität beobachtet wurde, zeigt Galunisertib (LY2157299) keine signifikanten in vivo angiogenen Effekte in den 4T1-, Colo205- oder A549-Xenograft-Modellen.

Die Verabreichung dieser Verbindung verbessert die Anämie in einem TGF-β-überexprimierenden transgenen Mausmodell für Knochenmarkversagen.

Die orale Verabreichung von 75 mg/kg/Tag zeigt eine signifikante Antitumoraktivität gegen Calu6- und MX1-Xenografts bei Mäusen.

In vivo induziert es Angiogenese und verstärkt die VEGF- und Basic-Fibroblast-Growth-Factor-induzierte Angiogenese in einem Matrigel-Plug-Assay, während die Zugabe eines alpha5-Integrin-neutralisierenden Antikörpers zum Matrigel diese verstärkte Reaktion selektiv hemmt.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • TGF-β Type I (RIT204D) Receptors Reaktion

    Reaktionen: 170-200 nM Enzym in 1 × KB (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 1 mM NaF, 2 mM β-Mercaptoethanol), mit einer Verdünnungsreihe von Galunisertib (LY2157299) in 1 × KB /16% DMSO (20 μM bis 1 nM Endkonzentration mit 4% DMSO Endkonzentration). Die Reaktionen werden durch Zugabe von ATP-Mix (4 μM ATP/ 1 μCi 33P-α-ATP Endkonzentrationen) in 1 × KB gestartet. Die Reaktionen werden 1 Stunde lang bei 30 °C inkubiert. Die Reaktionen werden gestoppt und quantifiziert mittels Standard-TCA/BSA-Präzipitation auf Millipore FB Glasfaserfilterplatten und durch Flüssigszintillationszählung auf einem MicroBeta JET.
Zell-Assay:

[7]
  • Zelllinien

    CAFs

  • Konzentrationen

    10 uM

  • Inkubationszeit

    24 h

  • Methode

    CRC CAFs were treated with or without Galunisertib (LY2157299) (10 uM) in a medium containing U-13C-Stearic acid for 24h.
Tierstudie:

[5]
  • Tiermodelle

    Nude mice implanted subcutaneously with Calu6 or MX1 cells

  • Dosierungen

    75 mg/kg/day

  • Verabreichung

    Orally

Referenzen

  • http://www.google.com/patents/US7872020
  • http://www.aacrmeetingabstracts.org/cgi/content/abstract/2006/1/59-a
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21189329/
  • http://mct.aacrjournals.org/cgi/content/short/10/11_MeetingAbstracts/C201?rss=1
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18039567/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706683/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35342344/

Kundenproduktvalidierung

<p>Cells were treated in both formats with 10 uM of SB525334 (TGFβR1), SJN 2511 (TGFβR1), LY2157299 (TGFβR2, TGFβR1), Dorsomorphin (AMPK, ALK2, ALK3, ALK6), DMH-1 (ALK2), or GW5074 (c-raf), or 50 ng/ml of TGF-β. Microtissue or tissue-culture well fluorescence for each condition are shown after 3 days of culture for 393T5 cells, which proliferate slower in control conditions, so that the two cell lines undergo the same number of population doublings during each assay.</p>

Daten von [ Lab Chip , 2013 , 13(10), 1969-78 ]

Treatment of HLE and HLF cells with TGFβRI inhibitor LY2157299 led to dose-dependent loss of GLI2 levels.

Daten von [ , , Cancer Research, 2014, 74(21): 5963-77 ]

Representative images of 53BP1 foci in HPV− primary HNSCC “G”. Number of 53BP1 foci per cell in irradiated (4 Gy) HPV− (white) and HPV+ (red) HNSCC specimens pretreated with (hatched) or without (open) LY2157299 at 5 hours post irradiation (right).

Daten von [ , , Clin Cancer Res, 2018, doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1346 ]

Immunofluorescence of SMα (Red) and VE-cadherin (Red) combined with DAPI (blue) revealed that VM markers were elevated in DMSO-treated NHA/A172 cells but not in galunisertib-treated NHA/A172 cells.

Daten von [ , , Sci Rep, 2016, 6:23056. ]

Sellecks Galunisertib (LY2157299) Wurde zitiert von 196 Publikationen

TGF-β1-triggered maladaptive bone marrow endothelium impedes hematopoietic recovery [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):332] PubMed: 41053000
NADPH oxidase 1/4 dual inhibition impairs transforming growth factor-beta protumorigenic effects in cholangiocarcinoma cancer-associated fibroblasts [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):257] PubMed: 40820091
TGF-β inhibition restores hematopoiesis and immune balance via bone marrow EPCs in aplastic anemia [ Exp Mol Med, 2025, 57(6):1324-1338] PubMed: 40588527
WISP3 upregulates SDCBP expression to promote the progression of non-small cell lung cancer via the TGF-β signaling pathway [ Biochem Pharmacol, 2025, 240:117082] PubMed: 40571215
Morin Reactivates Nrf2 by Targeting Inhibition of Keap1 to Alleviate Deoxynivalenol-Induced Intestinal Oxidative Damage [ Int J Mol Sci, 2025, 26(3)1086] PubMed: 39940854
Synergistic activity of simvastatin and irinotecan chemotherapy against glioblastoma converges on TGF-β signaling [ J Neurooncol, 2025, 174(3):621-633] PubMed: 40434539
Hypoxia-induced histone methylation and NF-κB activation in pancreas cancer fibroblasts promote EMT-supportive growth factor secretion [ bioRxiv, 2025, 2025.01.30.635486] PubMed: 39974981
Fibrotic response to anti-CSF-1R therapy potentiates glioblastoma recurrence [ Cancer Cell, 2024, 42(9):1507-1527.e11] PubMed: 39255775
Cellular origin and clonal evolution of human dedifferentiated liposarcoma [ Nat Commun, 2024, 15(1):7941] PubMed: 39266532
TGF-β signalling limits effector function capacity of NK cell anti-tumour immunity in human bladder cancer [ EBioMedicine, 2024, 104:105176] PubMed: 38810560

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