Taselisib (GDC 0032)

Katalog-Nr.S7103 Charge:S710302

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Technische Daten

Formel

C₂₄H₂₈N₈O₂

Molekulargewicht

460.53

CAS-Nr.

1282512-48-4

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

92 mg/mL (199.76 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

Taselisib (GDC 0032, RG7604) ist ein potenter, β-Isoform-schonender PI3K-Inhibitor der nächsten Generation, der auf PI3Kα/δ/γ mit einem K_i von 0,29 nM/0,12 nM/0,97 nM abzielt und >10-fach selektiver gegenüber PI3Kβ ist.

Ziele

PI3Kδ (Cell-free assay)	PI3Kα (Cell-free assay)	PI3Kγ (Cell-free assay)	PI3Kβ (Cell-free assay)	C2β (Cell-free assay)	Mehr anzeigen
0.12 nM(Ki)	0.29 nM(Ki)	0.97 nM(Ki)	9.1 nM(Ki)	292 nM	Mehr anzeigen

In vitro

GDC-0032 ist ein oral bioverfügbarer, potenter und selektiver Inhibitor der Klasse I PI3Kα-, δ- und γ-Isoformen, mit 30-fach geringerer Hemmung der PI3K β-Isoform relativ zur PI3Kα-Isoform. Präklinische Daten zeigen, dass GDC-0032 eine erhöhte Aktivität gegen PI3Kα-Isoform (PIK3CA)-mutierte und HER2-amplifizierte Krebszelllinien aufweist. GDC-0032 hemmt die Proliferation von MCF7-neo/HER2-Zellen mit einer IC50 von 2,5 nM.

In vivo

Die Pharmakokinetik von GDC-0032 ist annähernd dosisproportional und zeitunabhängig mit einer mittleren t_1/2 von 40 Stunden. Die Kombination von GDC-0032 erhöht die Aktivität, was zu Tumorregressionen und einer Verzögerung des Tumorwachstums führt (91% Tumorwachstumsinhibition (TGI)). Darüber hinaus erhöht die Kombination von GDC-0032 die Wirksamkeit in vivo (102% TGI für GDC-0032).

Merkmale

Ein β-Isoform-schonender PI3K-Inhibitor.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:^{^[1]}	Charakterisierung der biochemischen und zellulären Aktivität in vitro Die enzymatische Aktivität der Klasse-I-PI3K-Isoformen wird unter Verwendung eines Fluoreszenzpolarisationsassays gemessen, der die Bildung des Produkts 3,4,5-Inositoltriphosphat-Moleküls überwacht, während es mit fluoreszenzmarkiertem PIP3 um die Bindung an das GRP-1-Pleckstrin-Homologie-Domänenprotein konkurriert. Eine Zunahme des Phosphatidylinositid-3-Phosphat-Produkts führt zu einer Abnahme des Fluoreszenzpolarisationssignals, da der markierte Fluorophor vom GRP-1-Proteinbindungsort verdrängt wird. Klasse-I-PI3K-Isoformen werden als heterodimere rekombinante Proteine exprimiert und gereinigt. Tetramethylrhodamin-markiertes PIP3 (TAMRA-PIP3), di-C8-PIP2 und PIP3-Detektionsreagenzien werden von Echelon Biosciences gekauft. PI3Kα wird unter Ausgangsbedingungen in Gegenwart von 10 mM Tris (pH 7,5), 25 μM ATP, 9,75 μM PIP2, 5% Glycerin, 4 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 0,05% (v/v) Chaps, 1 mM Dithiothreitol und 2% (v/v) DMSO bei 60 ng/mL getestet. Nach 30-minütigem Assay bei 25 °C werden die Reaktionen mit einer Endkonzentration von 9 mM EDTA, 4,5 nM TAMRA-PIP3 und 4,2 μg/mL GRP-1-Detektorprotein beendet, bevor die Fluoreszenzpolarisation auf einem Envision-Plattenleser abgelesen wird. IC50-Werte werden aus der Anpassung der Dosis-Wirkungs-Kurven an eine 4-Parameter-Gleichung berechnet. Jeder gemeldete Wert ist ein Durchschnitt aus drei Experimenten, und alle haben eine Standardabweichung von weniger als einem geometrischen Mittelwert.
Tierstudie:^{^[1]}	Tiermodelle MCF7-neo/Her2 xenograft model Dosierungen 1.4, 2.8, 5.8, 11.25, or 22.5 mg/kg Verabreichung oral

Kinase-Assay:^{^[1]}

Charakterisierung der biochemischen und zellulären Aktivität in vitro
Die enzymatische Aktivität der Klasse-I-PI3K-Isoformen wird unter Verwendung eines Fluoreszenzpolarisationsassays gemessen, der die Bildung des Produkts 3,4,5-Inositoltriphosphat-Moleküls überwacht, während es mit fluoreszenzmarkiertem PIP3 um die Bindung an das GRP-1-Pleckstrin-Homologie-Domänenprotein konkurriert. Eine Zunahme des Phosphatidylinositid-3-Phosphat-Produkts führt zu einer Abnahme des Fluoreszenzpolarisationssignals, da der markierte Fluorophor vom GRP-1-Proteinbindungsort verdrängt wird. Klasse-I-PI3K-Isoformen werden als heterodimere rekombinante Proteine exprimiert und gereinigt. Tetramethylrhodamin-markiertes PIP3 (TAMRA-PIP3), di-C8-PIP2 und PIP3-Detektionsreagenzien werden von Echelon Biosciences gekauft. PI3Kα wird unter Ausgangsbedingungen in Gegenwart von 10 mM Tris (pH 7,5), 25 μM ATP, 9,75 μM PIP2, 5% Glycerin, 4 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 0,05% (v/v) Chaps, 1 mM Dithiothreitol und 2% (v/v) DMSO bei 60 ng/mL getestet. Nach 30-minütigem Assay bei 25 °C werden die Reaktionen mit einer Endkonzentration von 9 mM EDTA, 4,5 nM TAMRA-PIP3 und 4,2 μg/mL GRP-1-Detektorprotein beendet, bevor die Fluoreszenzpolarisation auf einem Envision-Plattenleser abgelesen wird. IC50-Werte werden aus der Anpassung der Dosis-Wirkungs-Kurven an eine 4-Parameter-Gleichung berechnet. Jeder gemeldete Wert ist ein Durchschnitt aus drei Experimenten, und alle haben eine Standardabweichung von weniger als einem geometrischen Mittelwert.

Tierstudie:^{^[1]}

Tiermodelle
MCF7-neo/Her2 xenograft model
Dosierungen
1.4, 2.8, 5.8, 11.25, or 22.5 mg/kg
Verabreichung
oral

Referenzen

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23662903/

Sellecks Taselisib (GDC 0032) Wurde zitiert von 39 Publikationen

Circulating tumor cell plasticity determines breast cancer therapy resistance via neuregulin 1-HER3 signaling [ Nat Cancer, 2025, 6(1):67-85]	PubMed: 39753722
Combined MEK and PARP inhibition enhances radiation response in rectal cancer [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102284]	PubMed: 40782795
AKT1 phosphorylation of cytoplasmic ME2 induces a metabolic switch to glycolysis for tumorigenesis [ Nat Commun, 2024, 15(1):686]	PubMed: 38263319
ERK signaling promotes resistance to TRK kinase inhibition in NTRK fusion-driven glioma mouse models [ Cell Rep, 2024, 43(10):114829]	PubMed: 39365700
Assessments of prostate cancer cell functions highlight differences between a pan-PI3K/mTOR inhibitor, gedatolisib, and single-node inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR pathway [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13703]	PubMed: 39092562
WWP1 inhibition suppresses the proliferation of pancreatic cancer cells by regulating the PI3K-AKT pathway [ J Gastroenterol, 2024, 10.1007/s00535-024-02192-x]	PubMed: 39656237
The combination of breast cancer PDO and mini-PDX platform for drug screening and individualized treatment [ J Cell Mol Med, 2024, 28(9):e18374]	PubMed: 38722288
Azeliragon inhibits PAK1 and enhances the therapeutic efficacy of AKT inhibitors in pancreatic cancer [ Eur J Pharmacol, 2023, 948:175703]	PubMed: 37028543
Selective Inhibition of PI3K Isoforms in Brain Tumors Suppresses Tumor Growth by Increasing Radiosensitivity [ Yonsei Med J, 2023, 64(2):139-147]	PubMed: 36719022
PI3K drives the de novo synthesis of coenzyme A from vitamin B5 [ Nature, 2022, 608(7921):192-198]	PubMed: 35896750

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