GDC-0152

Katalog-Nr.S7010 Charge:S701001

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Technische Daten

Formel

C25H34N6O3S
Molekulargewicht 498.64 CAS-Nr. 873652-48-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (198.54 mM)
Ethanol 99 mg/mL (198.54 mM)
Water 3 mg/mL (6.01 mM)
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung GDC-0152 ist ein potenter Antagonist von XIAP-BIR3, ML-IAP-BIR3, cIAP1-BIR3 und cIAP2-BIR3 mit Ki von 28 nM, 14 nM, 17 nM bzw. 43 nM in zellfreien Assays; geringere Affinität wurde zu cIAP1-BIR2 und cIAP2-BIR2 gezeigt. Phase 1.
Ziele
MLXBIR3SG
(Cell-free assay)		 cIAP1-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR3
(Cell-free assay)		 cIAP2-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR2
(Cell-free assay)
14 nM(Ki) 17 nM(Ki) 28 nM(Ki) 43 nM(Ki) 112 nM(Ki)
In vitro GDC-0152 kann Protein-Protein-Interaktionen blockieren, an denen IAP-Proteine und pro-apoptotische Moleküle beteiligt sind. Bei transient transfizierten HEK293T-Zellen wurde gezeigt, dass diese Verbindung die XIAP-Bindung an teilweise prozessierte Caspase-9 stört und die Assoziation von ML-IAP, cIAP1 und cIAP2 mit Smac unterbricht. In Melanom-SK-MEL28-Zellen wird die endogene Assoziation von ML-IAP und Smac durch diese Chemikalie ebenfalls wirksam aufgehoben. Dies führt zu einer Abnahme der Zellviabilität in der Brustkrebszelllinie MDA-MB-231, während sie keine1 Wirkung auf normale menschliche Brustepithelzellen (HMEC) hat. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindung Caspasen 3 und 7 dosis- und zeitabhängig aktiviert. Es wurde gezeigt, dass sie einen schnellen Abbau von cIAP1 in A2058-Melanomzellen induziert. Sie induziert effektiv den Abbau von cIAP1 bei Konzentrationen von nur 10 nM, was mit ihrer Affinität zu cIAP1 übereinstimmt.
In vivo GDC-0152 hat eine mäßige vorhergesagte hepatische Clearance basierend auf Stoffwechselstabilitätsassays, die mit menschlichen Lebermikrosomen durchgeführt wurden. Die Plasma-Protein-Bindung dieser Verbindung ist mäßig und vergleichbar zwischen Mäusen (88–91 %), Ratten (89–91 %), Hunden (81–90 %), Affen (76–85 %) und Menschen (75–83 %) über den untersuchten Konzentrationsbereich (0,1–100 μM); eine höhere Plasma-Protein-Bindung wird bei Kaninchen (95–96 %) beobachtet. Es verteilt sich nicht bevorzugt in roten Blutkörperchen mit Blut-Plasma-Verteilungsverhältnissen von 0,6 bis 1,1 bei allen3 getesteten Spezies. Die Pharmakokinetik für diese Chemikalie wird mit einem Cmax von 53,7 μM und einer AUC von 203,5 h•μM erreicht.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Kompetitionsassay basierend auf Fluoreszenzpolarisation

    Die Hemmkonstanten (Ki) für die Antagonisten werden durch Zugabe der IAP-Proteinkonstrukte zu Wells bestimmt, die serielle Verdünnungen der Antagonisten oder des Peptids AVPW und der Hid-FAM-Sonde oder der AVP-diPhe-FAM-Sonde, je nach2 Eignung, im Polarisationspuffer enthalten. Die Proben werden nach einer 30-minütigen Inkubation abgelesen. Die Fluoreszenzpolarisationswerte werden als Funktion der Antagonistenkonzentration aufgetragen, und die IC50-Werte werden durch Anpassung der Daten an eine 4-Parameter-Gleichung mit Hilfe einer Software erhalten. Die Ki-Werte für die Antagonisten werden aus den IC50-Werten bestimmt.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    MDA-MB-231, Normal human mammary epithelial cells (HMECs)

  • Konzentrationen

    ~1 μM

  • Inkubationszeit

    72 h

  • Methode

    MDA-MB-231 breast carcinoma cells and HMECs are treated with the indicated concentrations of GDC-0152. Cell death is assessed using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay 72 h following the start of treatment with this compound.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    human-tumor xenograft mouse models of MDA-MB-231 breast cancer

  • Dosierungen

    10, 50, or 100 mg/kg

  • Verabreichung

    oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22413863/

Kundenproduktvalidierung

<p>Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) were involved in MCP-1/IL-6 production under high dose TNF-α stimulation. A. hUC-MSCs (2x104 in 96-well plates) were pretreated for 2h with the IAP inhibitor GDC-0152 at increasing concentrations (0-1000 nM), then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). After a further 24h, trypan blue was used to exclude cell toxicity. SN was collected and IL-6 and MCP-1 concentrations were measured by ELISA. B. hUC-MSCs(5×105 in T25 bottle) were pretreated with GDC-0152(1000nM) for 2 h, then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). 24 hours later, protein from nucleus and cytoplasma were extracted separately and the amount of NF-kB were detected by Western blot. Data are as mean±SEM of triplicate measurements; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 when compared to untreated cells. These experiments were repeated 3 times with the same results, using clone 69 and another TNF-α sensitive clone (clone 120003).</p>

, , PLoS One, 2015, 10(5):e0128647.

(a) Apoptosis (SubG0/G1) of DMSO control and GDC-0152-treated cells was determined by flow cytometry of propidium iodide-stained nuclei and percentage of apoptosis is shown. U87MG and GL261 cell lines were treated for 72 h and GBM6 and GBM9 cell lines were treated for 8 days at the indicated concentrations. At these respective time points, percentage of U87MG cells dead by apoptosis, percentage of GL261 cells, percentage of GBM6 cells and percentage of GBM9 cells. Data are expressed as mean+S.E.M. Three independent experiments were performed for the GL261 cell lines and five for the U87MG, GBM6 and GBM9 cell lines. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.005.

Daten von [ , , Cell Death Dis, 2016, 7(8):e2325 ]

GDC-0152 sensitises FTC cell lines for TRAIL-induced apoptosis. FTC cell lines were treated with increasing concentrations of rh-TRAIL with and without Smac mimetics GDC-0152. Changes in cell viability are illustrated linearly in percentage control and stratified according to the FP. While FTC cell line TT2609-bib2 was susceptible to rh-TRAIL alone (C), cell line FTC133 proved to be resistant to rh-TRAIL-induced apoptosis (D). Smac mimetic treatment alone had no impact on cell viability. Annexin V/PI staining and FACS analyses of FTC cells demonstrate the changes of annexin positive apoptotic cells after incubation with rh-TRAIL alone (−) or in combination (+) with Smac mimetics Birinapant GDC-0152 (C/D). Changes in protein expression of cIAP1/2 after treatment with the respective Smac mimetic are illustrated using Western blot. GAPDH served as loading control. Blots are cropped to increase clarity. Statistical significance was calculated by two-tailed nonparametric Mann–Whitney test. e. survival:expected survival; sp. survival: specific survival; FP: fractional product; *P < 0.05; **P < 0.01.

Daten von [ , , Endocr Relat Cancer, 2018, 25(3):295-308 ]

Sellecks GDC-0152 Wurde zitiert von 22 Publikationen

Tailoring glioblastoma treatment based on longitudinal analysis of post-surgical tumor microenvironment [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):311] PubMed: 39605004
Single-molecule fingerprinting of protein-drug interaction using a funneled biological nanopore [ Nat Commun, 2023, 14(1):1461] PubMed: 37015934
Protein folding stress potentiates NLRP1 and CARD8 inflammasome activation [ Cell Rep, 2023, 42(1):111965] PubMed: 36649711
In vitro analysis reveals necroptotic signaling does not provoke DNA damage or HPRT mutations [ Cell Death Dis, 2020, 11(8):680] PubMed: 32826875
Smac Mimetics Can Provoke Lytic Cell Death That Is Neither Apoptotic Nor Necroptotic [ Apoptosis, 2020, 21] PubMed: 32440848
EBV(LMP1)-induced metabolic reprogramming inhibits necroptosis through the hypermethylation of the RIP3 promoter. [ Theranostics, 2019, 9(9):2424-2438] PubMed: 31131045
HTiP: High-Throughput Immunomodulator Phenotypic Screening Platform to Reveal IAP Antagonists as Anti-cancer Immune Enhancers [ Cell Chem Biol, 2019, 26(3):331-339] PubMed: 30639259
WX20120108, a novel IAP antagonist, induces tumor cell autophagy via activating ROS-FOXO pathway. [ Acta Pharmacol Sin, 2019, 10.1038/s41401-019-0253-5] PubMed: 31316176
Enteroendocrine Progenitor Cell-Enriched miR-7 Regulates Intestinal Epithelial Proliferation in an Xiap-Dependent Manner. [ Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2019, 10.1016/j] PubMed: 31756561
Inhibitor of Apoptosis Proteins Determines Glioblastoma Stem-Like Cell Fate in an Oxygen-Dependent Manner [ Stem Cells, 2019, 37(6):731-742] PubMed: 30920104

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