GI254023X (GI4023)

In zellbasierten Spaltungsexperimenten blockiert GI254023X wirksam die konstitutive Freisetzung von IL6R, CX3CL1 und CXCL16, was im Einklang mit der berichteten Beteiligung von ADAM10, aber nicht ADAM17 an diesem Prozess steht. Im Gegensatz dazu beeinflusst diese Verbindung das PMA-induzierte Shedding[2] nicht. Zusätzlich zu ADAM10 und ADAM17 ist diese Chemikalie ein moderater Inhibitor von ADAM9 mit einem IC50-Wert von 280 nM[1].

Eine akute Behandlung mit GI254023X in einem AD-Mausmodell reduziert die LRP1-Abspaltung im Gehirn erheblich und erhöht die Aβ40-Spiegel im Plasma, was auf einen verbesserten Aβ-Transport vom Gehirn in die Peripherie hindeutet. Darüber hinaus sind sowohl lösliche als auch unlösliche Aβ40- und Aβ42-Spiegel im Gehirn nach dieser Verbindungbehandlung verringert, aber diese Effekte sind statistisch nicht signifikant[5].

• Zelllinien

  HCA-7 cells

• Konzentrationen

  3 μM

• Inkubationszeit

  24 h

• Methode

  HCA-7 cells are treated for 24 h with 0.1% DMSO, the metalloprotease inhibitors GI (GI254023X, ADAM10-selective, 3 µM) and GW (GW280264X, ADAM10- and ADAM17-selective, 3 µM), the pan-metalloprotease inhibitor Marimastat (MM; 10 µM), and the EGF-R kinase inhibitor AG1478 (10 µM). Cells stimulated with 100 ng/ml EGF served as positive control. Tyrosine-phosphorylated EGF-R and total EGF-R are assessed by Western blot analysis.

• Tiermodelle

  BALB/c mice

• Dosierungen

  200 mg/kg

• Verabreichung

  i.p.